Б. М. Зузук, Р. В. Куцик, Ю. Томчук, Р. Е. Дармограй
Ивано-Франковская государственная медицинская академия,
Львовский медицинский университет им. Данила Галицкого

Ботаническое описание

Гинкго билоба — единственный реликтовый вид типа гинкговых (семейства Ginkgoaceae), который сохранился до нашего времени с пермского периода палеозойской эры (286–245 млн лет назад). Относится к примитивным голосеменным именно двудомным растениям, различают женские и мужские репродуктивные клетки: женские деревья продуцируют семенные зачатки, а мужские — пыльцу. Опыляется потоками воздуха.

Гинкго — листопадное дерево с блестящей, гладкой, серовато-коричневой корой. На родине его высота может достигать 30–40 м (в Европе — до 18 м), а диаметр ствола — 2,5 м. Живет гинкго до 2 тысяч лет. Хорошо переносит холод, устойчиво к насекомым-паразитам, фитопатогенным грибам и вирусам, выживает в загрязненной атмосфере больших городов. Встречаются гинкго с пирамидальной, плакучей и колоновидной формами кроны. Мужские деревья стройные, крона — пирамидальная, женские — более приземистые, с шарообразной кроной. Особенностью гинкго являются длинные, без листьев ветви, на которых размещены короткие, карликовые наросты. На их верхушках вырастают пучки веероподобных, длинночерешковых, жилистых, кожистых сизовато-зеленых листьев с разной степенью дольчатости и сегментации, а также репродуктивные структуры — мужские микроспорангии или женские зачатки (овули). Мужские цветки гроздевидные, желто-зеленые, с многочисленными тычинками, женские — на длинных ножках, разветвленных на конце на две или более веточки, которые заканчиваются семенным зачатком. Цветет в мае. После опыления и оплодотворения овули превращаются в желтоватые, сливообразные плоды длиной до 2,5 см, состоящие из большого двугранного ядра (ореха), покрытого мякотью.

Гинкго размножается семенами и вегетативно. Селекционерами выведены такие декоративные формы, как гинкго плакучий (Ginkgo biloba f. pendula Carr.) и золотистый (Ginkgo biloba f. aurea (Nels.) Beissn.) со светло-золотистыми листьями.

Географическое распространение

Ископаемые остатки свидетельствуют о том, что многочисленные виды шести родов гинкговых были широко распространены почти по всему северному полушарию. Они достигли пика развития в юрском и раннем меловом периодах, но в начале позднего мелового периода большинство из них погибли, их вытеснили покрытосеменные (ангиоспермные) растения. Голосеменные, наряду с папоротниковыми, были главными компонентами растительного материала, из которых образовывались залежи каменного угля.

В диком состоянии гинкго встречается в Восточном Китае в провинции Чжен-цзян, в горах Дянь-Му-Шань, вдоль границы между провинциями Чжен-цзян и Аньхао, где образовывает леса вместе с хвойными и широколиственными породами.

В течение тысячелетий это реликтовое дерево культивируется в Китае, Японии и Корее, в парках около буддистских храмов. Начиная с первой половины XVIII века оно стало экзотическим декоративным деревом, ареал которого охватил субтропические и умеренные регионы Европы, Восточной Азии, Северной Америки. В Украине одиночные экземпляры гинкго встречаются в парках и скверах до широты Киева.

Лекарственное сырье

С лечебной целью используют листья (Folium Ginkgo bilobae) и плоды (Fructus Ginkgo bilobae) гинкго. Листья собирают в течение всего вегетационного периода и осенью. Для производства лекарственных средств листья гинкго заготовляют на плантациях в Южной Корее, Японии и Франции. Плоды собирают после первых морозов. Ядро отделяют от мясистой оболочки, промывают и сушат при комнатной температуре. Плод имеет неприятный запах, обусловленный содержанием масляной кислоты. Вымачивание его в растворе соли устраняет запах и делает съедобным. Листья гинкго являются официнальным сырьем в некоторых странах Европы, плоды — в Китае, Коре и Японии.

Биологически активные вещества

Из листьев, семян и древесины гинкго выделены вещества разных химических групп с различной фармакологической и терапевтической активностью. К ним относятся монотерпены — эфир линалола, производные фенилпропана (р-цимол, тимол); сесквитерпены — билобалид А, бисаболадиен-2,8-дион, билобанон, Е-10,11-алантон, Z-10,11-алантон; трициклические дитерпены — гинкголиды А, В, С и J.

В корнях гинкго найден гинкголид М. Предложено стандартизировать листья гинкго и препараты из них по содержанию гинкголидов.

Флавоноловые гликозиды — производные кемпферола и кверцетина, мирицетин, 3-О-?-L-[?-D-глюкопиранозил-(12)-рамнозид] кемпферола; бифлавоноиды и их гликозиды (бисмозиды): сиядопитизин (5%), билобетин (5%), гинкгетин (20%), изогинкгетин (18%), аментофлавон (1%), а также антоцианидин. Бифлавоноиды, являющиеся соединениями мономерных флавоноидов, связанных С-С связями в положениях 3’-8, локализуются главным образом в кутикуле листьев. Наибольшее количество флавоноловых гликозидов отмечается в мае. Установлено, что высокое количество бифлавоноидов содержат листья, собранные в октябре-ноябре, когда они начинают желтеть.

Кроме того, в листьях гинкго содержатся полипренолы (0,04–2%), стеролы (?-ситостерол, глюкозид ?-ситостерола, стигмастерол), полисахариды (3 фракции — нейтральная GF1 и две кислые — GF2 и GF3), в частности маннан, пентозан, крахмал. В сырье найден нонакозан, гексакозанол, пинит, спирт гинол, кетон гинон, органические кислоты (шикимовая, хинная, линоленовая), катехины, таниды, воск, жирное и эфирное масло.

Из метанольного экстракта листьев гинкго получены длинноцепочечные фенолы — анакардовая кислота, 4-ундецилкатехол, билобол и карданол, а также гидрогингколовая и гингколовая кислоты и производные последней — 6-алкилсалицилаты (n-тридецил-, n-пентадецил-, n-гептадецил-, n-пентадецинил- и n-гептадецинилсалицилаты). Анакардовая кислота — смесь производных салициловой кислоты, которые отличаются степенью ненасыщения боковой цепи из 15 атомов углерода. В 1955 г. японский химик Furukama выделил из листьев гинкго сесквитерпен бисаболол.

Из листьев гинкго также выделена супероксиддисмутаза мм. 47 кДа (M. V. Duke и M. L. Salin, 1985). Ее молекула, состоящая из двух субъединиц одинаковой молекулярной массы, содержит по два атома меди и цинка.

В мясистой оболочке семян гинкго содержатся масляная, валерьяновая, пропионовая и гинкголовая кислоты. В самих семенах содержится до 13% белка, который по структуре подобен протеинам семени бобовых, 68% крахмала, 3% жирного масла, фитостеролы, пентозан, ксилан, сахара, каротин.

В древесине содержится около 2,5% смолы, 5% эфирного масла, до 0,5% a-сезамина.

История применения в медицине

В XVIII в. ботаники Европы считали гинкго вымершим видом. Первым увидел его Э. Кемпфер, который работал врачом в голландском посольстве в Японии. В Японии и Корее гинкго считался священным деревом, поэтому жених и невеста в день свадьбы делили его лист пополам и хранили всю жизнь как талисман незыблемой супружеской верности. Даже сегодня в Японии его выращивают около храмов.

В 1712 году Кемпфер опубликовал описание гинкго и дал нему название, которое в переводе означает «серебряный абрикос». Отъезжая в Европу в 1730 году, он взял семя этого дерева. Так через миллионы лет растение вернулось в те места, где оно росло в эпоху динозавров.

С течением времени гинкго начали культивировать в ботанических садах Англии, Франции и других стран. Во Франции его называют «дерево за 40 экю».

В 1789 году парижский ботаник Петиньи, осматривая ботанические сады Лондона, в одном из них увидел 5 деревьев гинкго, выращенных из семян, привезенных из Японии. После хорошего обеда с вином хозяин сада продал Петиньи все 5 саженцев за 25 гиней. Гость быстро расплатился и забрал драгоценную покупку. Проснувшись утром, хозяин сада понял, какую ошибку он совершил, и попросил продать хотя бы одно деревце за всю полученную сумму, но француз отказался. Каждое деревце обошлось Петиньи в 40 экю. Большинство гинкго во Франции происходят от тех пяти деревьев. Сегодня почти во всех больших парках и ботанических садах мира есть по нескольку экземпляров этого растения.

В Украине гинкго появилось в 1818 году. Его привез в Никитский ботанический сад в Крыму Х. Х. Стевен. Отсюда растение распространилось по многим ботаническим садам и паркам Украины.

Экстракты листьев гинкго еще 5 тысяч лет назад использовались китайской медициной как антиспастическое средство при болезнях сердца и легких, как средство от глистов и репеллент. Они оказались эффективными при бронхиальной астме, токсическом шоковом синдроме и разных циркуляторных расстройствах. В первом китайском справочнике лекарств препараты на основе листьев гинкго имели такие поэтические названия, как «утиные лапки», «ногти Будды», «листок мотылька, который летит». Плоды гинкго также применяли при кашле, бронхиальной астме, туберкулезе легких, запорах и как седативное средство. Наружно масляную или винную вытяжку семян гинкго использовали при некоторых заболеваниях кожи, а также как косметическое средство. Сок мясистой оболочки рекомендовали от чесотки и лобковых вшей. Поджаренные или вареные семена употребляли в пищу, что способствовало пищеварению.

В Китае сырое семя считалось противоядием и канцеростатическим средством, но эти свойства не нашли экспериментального подтверждения.

Западная научная медицина заинтересовалась гинкго в 50-х годах XX в., когда были начаты его лабораторные исследования и клинические испытания средств из листьев растения. Именно тогда были установлены ангиопротекторные и антиоксидантные свойства листьев гинкго, о которых в восточной медицине не знали. Сегодня препараты, содержащие гинкго, входят в пятерку наиболее продаваемых лекарств.

Фармакологические свойства

В основе фармакологического действия экстракта листьев гинкго лежит его способность угнетать процессы свободно-радикального окисления, которые являются важным элементом повреждения тканей при ишемии и гипоксии. Благодаря антиоксидантным свойствам препараты гинкго влияют на образование вазоактивных медиаторов и медиаторов воспаления, что обусловливает их способность улучшать кровообращение и оказывать противовоспалительное действие. Кроме того, биологически активные вещества гинкго оказывают выраженное влияние на метаболические процессы в тканях, улучшая обмен веществ и оптимизируя энергетический обмен. Такое комплексное влияние препаратов гинкго на ткани объясняет их высокую терапевтическую эффективность при широком спектре патологических состояний.

Антирадикальные свойства экстракта гинкго подтверждены многочисленными экспериментальными исследованиями. Гинкго является скавенджером супероксид-аниона, радикалов гидроксила, пероксила и оксоферила, а также проявляет супероксиддисмутазную активность (J. Pincemail и соавт., 1989; Y. Noda и соавт., 1997). Методами электронно-протонного резонанса и ультрафиолетовой спектроскопии доказано, что гинкголиды В, С, J и М и билобалид вступают в реакцию с анионом супероксида (H. Scholtyssek и соавт., 1997). Экстракт гинкго является активным скавенджером радикалов пероксила (ROO·), которым принадлежит важная роль в пероксидации липидов; препятствует окислению ?-токоферола и ?-каротина, а также накоплению гидроперекисей линолеатного эфира холестерина в липопротеине низкой плотности под влиянием пероксильных радикалов, индуцированных 2,2’-азо-бис(2,4-диметилвалеронитрила) и 2,2’-азо-бис-(2-амидинопропан)-гидрохлорида (I. Maitra и соавт., 1995). Таким образом в организме человека он защищает липопротеины низкой плотности от окислительной модификации (L. J. Yan и соавт., 1995). Экстракт листьев гинкго угнетает перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот клеточных мембран, индуцированное ионами железа (перферила) (E. Dumont и соавт., 1995). В опытах in vitro терпеновые соединения и флавоноиды листьев гинкго угнетают перекисное окисление липидов и некротические изменения в гепатоцитах крыс под влиянием аниона супероксида (M. Joyeux и соавт., 1995). Экстракт гинкго тормозит перекисное окисление липидов в микросомах печени человека, индуцированное циклоспорином А (S. A. Barth и соавт., 1991). Изучение химизма антиоксидантного действия экстракта гинкго показало, что содержащиеся в нем биологически активные вещества служат донорами атомов водорода (H. Shi и E. Niki, 1998). Длинноцепочечные фенолы (карданол, билобол и др.), выделенные из трихлорметанового экстракта гинкго, проявляют свойства ингибиторов фосфатидилинозитол-специфической фосфолипазы Сg1. Для проявления их активности определяющее значение имеют ароматические гидроксильные и карбоксильные группы, а также ненасыщенная углеводная цепь. Торможение разрушения фосфолипидов наряду с антиоксидантными свойствами биологически активных веществ экстракта гинкго имеет важное значение для реализации его мембраностабилизирующего эффекта.

Экстракт гинкго повышает осмотическую резистентность эритроцитов, в основе чего лежит мембраностабилизирующий эффект и модификация трансмембранного транспорта ионов натрия, которая определяется через адренергические рецепторы. Экстракт дозозависимо тормозит перекисное окисление липидов (образование малонового диальдегида) в мембранах эритроцитов здоровых доноров, индуцированное перекисью водорода (K. Kose и P. Dogan, 1995). По активности в этой тест-системе стандартизированный экстракт листьев гинкго превосходит водорастворимые антиоксиданты (аскорбиновую кислоту, глутатион и мочевую кислоту) и приравнивается к жирорастворимым (?-токоферолом и ретинола ацетатом).

В опытах на добровольцах доказано, что экстракт гинкго уменьшает развитие окислительного стресса, обусловленного ультрафиолетовым облучением (A. Pietschmann и соавт., 1993). При этом отмечалось резкое снижение концентрации ТБК-активных продуктов, в сыворотке крови. При сравнении его активности с другими антиоксидантами установлена такая зависимость антиоксидантного действия: селен > гинкго > ?-каротин > витамин E (A. Pietschmann и соавт., 1992). Аналогичное антиоксидантное действие экстракта проявлялось в опытах in vitro при облучении ультрафиолетом микросом печени крыс (E. Dumont и соавт., 1992). Таким образом, при ультрафиолетовом облучении экстракт гинкго защищает полиненасыщенные жирные кислоты клеточных мембран от свободно-радикального окисления, а мембранные белки — от необратимой полимеризации под влиянием липидных перекисей, но не препятствует окислению тиоловых групп в дисульфидные связи.

Установлено, что аппликация водно-спиртового экстракта листьев гинкго индуцирует локальную ферментативную активность супероксиддисмутазы и каталазы в эпидермисе, а также вызывает системное повышение активности вышеназванных ферментов-антиоксидантов в тканях печени, сердца и почек подопытных крыс. Предварительная аппликация этого экстракта защищает кожу от повреждения ультрафиолетом В (S. Y. Lin и H. P. Chang, 1997).

Активация процессов свободно-радикального окисления лежит в основе повреждения тканей при ишемии, гипоксии, ишемической реперфузии. Благодаря антирадикальным свойствам биологически активные вещества экстракта листьев гинкго смягчают окислительный стресс и защищают ткани от его последствий. Многие экспериментальные исследования посвящены изучению влияния препаратов гинкго на течение ишемических процессов в тканях мозга и миокарде.

Исследование in vitro методом флюоресцентной метки показывает, что экстракт гинкго уменьшает содержание перекиси водорода и значительно угнетает индуцированный ионами Са2+ окислительный метаболизм нейронов головного мозга крыс (Y. Oyama и соавт., 1992, 1993, 1996). Оптимальный эффект наблюдается при введении в исследовательскую систему экстракта гинкго немедленно или в течение 60 минут после индукции окислительного стресса. Инкубация нейронов головного мозга крыс со стандартизированным экстрактом гинкго уменьшает индукцию апоптоза под влиянием окислительного стресса — гидроксильных радикалов, генерированных в системе Н2O2 / Fe2+, что подтверждено методом жидкостной цитометрии и изучением фрагментации ДНК (Y. Ni и соавт., 1996).

На разных моделях церебральной ишемии установлено, что биологически активные вещества экстракта гинкго улучшают метаболизм мозга и защищают его от гипоксического повреждения. На модели ишемической реперфузии мозга предварительное введение животным экстракта гинкго нормализует сниженную активность супероксиддисмутазы в ткани мозга, препятствует повышению уровня липидных перекисей в митохондриях нейронов (M. Seif-El-Nasr и A. A. El-Fattah, 1995). При экспериментальной ишемии мозга крыс, вызванной перевязкой сонной артерии, экстракт гинкго увеличивает процент выживания животных и повышает синтез дофамина, а гинкголид В (10 мг/кг в сутки per os) значительно улучшает энергетический метаболизм в митохондриях нейронов. Таким образом гинкголид В проявляет терапевтический эффект при эмболизации сосудов мозга радиоактивными микросферами размером 50 мкм. При этом существенным образом уменьшается проницаемость гематоэнцефалического барьера, отечность мозга, улучшается мозговое кровообращение и энергетический метаболизм в тканях мозга: повышается уровень АТФ и глюкозы, снижается концентрация лактата (M. Le Poncin Lafitte и соавт., 1980).

Протекторный эффект на нейроны и шванновские клетки оказывает также билобалид А. Он уменьшает зону очаговой ишемии мозга у крыс и мышей, обусловленную окклюзией центральной артерии мозга. При перфузии срезов гипокампа крыс бескислородным буфером установлено заметное высвобождение холина, что указывает на гидролиз холинсодержащих фосфолипидов под влиянием гипоксии. Индуцированное гипоксией высвобождение холина угнетает билобалид (ЕС50 0,38 мкМ). Активность билобалида проявляется и в условиях in vivo — при введении животным перорально в дозе 2–20 мг/кг за 1 час до изготовления срезов гиппокампа. Эффект, который составляет 50% от максимального, наблюдался при дозе билобалида 6 мг/кг и при введении перорально 200 мг/кг стандартизированного экстракта гинкго, содержащего около 3% билобалида (J. Klein и соавт., 1997).

Защитное действие экстракта гинкго при ишемии мозга обусловлено также присутствующими в нем флавоноидами. Так, мирицетин (3 нМ) и кверцетин (10 нМ) угнетают базальный уровень образования перекиси водорода в нейронах и окислительный метаболизм, индуцированный Са2+ (Y. Oyama и соавт., 1994).

Выделенные из экстракта листьев гинкго сесквитерпен билобалид и трициклические дитерпены (гинкголиды А, В и С) в экспериментах на животных существенно улучшают энергетический метаболизм в мозговой ткани, поддерживают высокий уровень глюкозы в коре головного мозга, значительно снижают коэффициент лактат/пируват, повышают содержание креатинфосфата и аденозинтрифосфата, что обусловливает значительное увеличение продолжительности выживания животных в условиях гипобарической гипоксии (L. Karcher и соавт., 1984). Методом количественной ауторадиографии продемонстрировано, что экстракт гинкго стимулирует транспорт глюкозы в мозговую ткань и ее утилизацию при ишемии мозга крыс, вызванной перевязкой сонной артерии, и нормобарической гипоксии (J. R. Rapin и M. Le Poncin Lafitte, 1986). У здоровых животных при пероральном введении экстракт снижает утилизацию глюкозы (не более чем на 18,4%) отдельными структурами мозга, в частности нейронами фронтопариетальной соматосенсорной коры, nucleus accumbens, коры мозжечка и варолиевого моста (D. Duverger и соавт., 1995).

Экстракт гинкго тормозит развитие сосудистого отека мозга (обусловленного односторонней перевязкой сосудов). Противоотечное действие препарата проявляется в обеих фазах возникновения отека. На первой, начальной фазе, он препятствует нарушению работы ионных помп (ишемия угнетает активность Na+-K+-АТФ-азы), предупреждая таким образом потерю внутриклеточного К+ и накопление Na+, Cl- и воды в клетках в зоне ишемии. На второй, вазогенной фазе, уменьшает накопление в ишемизированной ткани лактата, неорганических фосфатов, свободных ненасыщенных жирных кислот (в частности, арахидоновой) и свободных радикалов, которые обладают мембранотоксическими свойствами (A. Etienne и соавт., 1986).

Однако лечебное действие препаратов гинкго на ткани мозга не ограничивается их влиянием на течение ишемических процессов. В эксперименте на животных экстракт гинкго уменьшает токсическое действие на мозг триэтилен хлорида, уменьшает отек белого вещества мозга, накопление в мозговой ткани воды и Na+, нормализует повышенное соотношение Na+/K+ и сниженную активность фосфодиэстеразы 3,5-цАМФ. Считают, что терапевтический эффект экстракта проявляется благодаря модифицирующему влиянию на уровень цАМФ в клетках вследствие активации мембранной фосфодиэстеразы (M. Otani и соавт., 1986; O. Macovschi и соавт., 1987). В условиях in vitro в низких концентрациях (0,25–4,0 мкг/мл) экстракт гинкго активирует фосфодиэстеразу 3,5-цАМФ мозговой ткани, а в высоких (5–250 мкг/мл) — дозозависимо угнетает ее активность. У животных с токсическим отеком мозга вследствие введения триэтилтин хлорида на фоне введения экстракта гинкго значительно улучшаются метаболические процессы в астроцитах: в них повышается НФД·Н- и НАДФ·Н-тетразолий-редуктазная активность и содержание глиального фибрилярного кислого белка (G. Sancesario и G. W. Kreutzberg, 1986). Результаты электронно-микроскопического исследования указывают на усиление фагоцитарной активности астроцитов, в которых обнаруживаются вакуоли с фагоцитированным миелиновым детритом. Введение крысам экстракта гинкго уменьшает также проявления отека мозга у крыс с проникающей черепно-мозговой травмой (M. J. Attella и соавт., 1989).

Угнетая обусловленное ишемией перекисное окисление липидов (накопление малонового диальдегида), экстракт гинкго проявляет протективный эффект при компрессионном повреждении спинного мозга крыс (R. K. Koc и соавт., 1995). У животных с экспериментальной гемиплегией, вызванной односторонним разрушением моторной коры, стандартизированный экстракт гинкго улучшает восстановление моторной функции. У молодых крыс лечебный эффект наступал быстрее, чем у старых (S. Brailowsky и T. Montiel, 1997).

Билобалид ускоряет регенерацию моторных нервов крыс после травматического повреждения (S. Sartini и соавт., 1991; C. Bruno и соавт., 1993). На основе электрофизиологических и гистологических исследований доказано, что при лечении билобалидом ускоряется нормализация числа мышечных клеток, которые получают богатую иннервацию. Это позволяет использовать его при полинейропатиях.

Стандартизированный экстракт гинкго уменьшает на 33% накопление свободных жирных кислот и на 36% — диацилглицеролов в гиппокампе крыс, которые испытали действие электрошока (E. B. Rodriguez de Turco и соавт., 1993). На метаболизм липидов в коре мозга действие экстракта гинкго в этих экспериментальных условиях не проявлялось.

В эксперименте продемонстрирована способность экстракта гинкго уменьшать повреждение нейронов под влиянием продолжительного действия блокатора кальциевых каналов верапамила, что может найти клиническое применение (L. Zhu и соавт., 1997).

Антирадикальная активность в значительной степени определяет и кардиопротекторные свойства препаратов гинкго. У здоровых животных и животных с гипертрофией сердца экстракт гинкго уменьшает электрокардиографические нарушения и аритмию, вызванные экспериментальной ишемией. Но он не влияет на функциональные показатели работы сердца (J. M. Guillon и соавт., 1986). Благодаря антирадикальной активности экстракт гинкго проявляет протективный эффект при экспериментальной ишемической реперфузии миокарда крыс, значительно уменьшая интенсивность фибрилляции желудочков и улучшая сократительную функцию миокарда. В дозах 50 и 100 мг/кг он усиливает на 70 и 90% соответственно выброс крови в аорту, уменьшает на 50 и 60% образование свободных радикалов (A. Tosaki и соавт., 1994) и высвобождение лактатдегидрогеназы, препятствует снижению активности Cu-Zn-супероксиддисмутазы, концентрации тканевого активатора плазминогена, аскорбиновой кислоты и повышению содержания ингибитора активатора плазминогена-1 и дегидроаскорбиновой кислоты в миокарде (N. Haramaki и соавт., 1994; J. G. Shen и D. Y. Zhou, 1995). На фоне введения экстракта гинкго значительно уменьшались гистологические признаки повреждения кардиомиоцитов — набухание и вакуолизация митохондрий. Кардиопротекторное действие экстракта гинкго при ишемической реперфузии миокарда обусловлено гинкголидами А и В, а также билобалидом, в частности скорее их способностью угнетать образование свободных радикалов, чем скавенджерной активностью (S. Pietri и соавт., 1997).

В миокарде после 20-минутной гипоксии экстракт гинкго смягчает уменьшение активности сукцинатдегидрогеназы и усиливает угнетение активности глицеро-3-фосфатдегидрогеназы, не влияя на активность АТФ-азы (K. Punkt и соавт., 1995).

У животных, которые продолжительное время находились в условиях изобарической гипоксии, экстракт гинкго уменьшает проявление легочной гипертензии (снижает систолическое давление в легочной артерии и резистентность легочных сосудов) и гипертрофии правого желудочка (D. Cheng и соавт., 1996). В сердце животных при этом уменьшается число отекших эндотелиоцитов и капилляров, окруженных периваскулярным детритом. Под влиянием экстракта гинкго уменьшается гипоксическое повреждение крист и матрикса митохондрий эндотелиальных клеток и миокардиоцитов, о чем свидетельствуют результаты морфометрического и цитофотохимического исследования (G. Fitzl и соавт., 1996; K. Welt и соавт., 1996). Таким образом, экстракт гинкго защищает ультраструктуру миокардиоцитов и эндотелиальных клеток микроциркуляторного русла миокарда от влияния гипоксии, которая, очевидно, определяется его антирадикальными свойствами. При гипоксической гипоксии доказано, что протективное действие экстракта обусловлено его нефлавоновой фракцией (H. Oberpichler и соавт., 1988).

При гипоксии, которая в определенной степени является аналогом ишемии, в эндотелиоцитах сосудов происходит каскад реакций, благодаря которым начинается снижение содержания АТФ и ведет к активации этих клеток и высвобождению медиаторов воспаления. При этом активируется гликолиз, о чем свидетельствует повышение транспорта глюкозы, и усиливается продукция лактата. Установлено, что экстракт гинкго и содержащийся в нем билобалид угнетают снижение содержания АТФ в эндотелиоцитах in vitro в условиях гипоксии. Билобалид усиливает транспорт глюкозы при нормоксии, но не в гипоксических условиях. Кроме того, экстракт гинкго и билобалид предупреждают повышение содержания лактата после 60-минутной гипоксии. Между 60-й и 120-й минутами гипоксии гликолиз замедляется, о чем свидетельствует усиление продукции лактата, и экстракт гинкго и билобалид усиливают этот процесс (D. Janssens и соавт., 1995). Считают, что протективное влияние экстракта гинкго и билобалида на содержание АТФ осуществляется путем влияния на респираторную активность митохондрий, так как она нарушается под влиянием ишемии и гипоксии. При экспериментальном исследовании митохондрий печени крыс, которым перорально вводили экстракт гинкго и билобалид, установлено, что они поддерживают способность митохондрий к синтезу АТФ, уменьшая таким образом потребность клеток в гликолизе на протяжении всего периода, пока доступен кислород (по крайней мере на протяжении первых 60 минут гипоксии).

После преинкубации монослоя эндотелиоцитов легочной артерии быка с экстрактом гинкго с последующим их отмыванием усилилась резистентность клеток к органическому окислителю трет-бутил-гидропероксида. При этом в культуре эндотелиоцитов наблюдалось угнетение интенсивности перекисного окисления липидов (судя по уровню тиобарбитурат-реактивных соединений), уменьшалось высвобождение внутриклеточной лактатдегидрогеназы (маркера цитолиза) и повышалась жизнеспособность клеток в тесте с метилтиазол-тетразолием (Y. Rong и соавт., 1996).

Важным аспектом лечебного действия экстракта гинкго при ишемических состояниях является его влияние на циркуляторное русло. Он улучшает кровообращение на уровне средних артерий, артериол и венул, микроциркуляцию в капиллярном русле.

В опытах in vitro показано, что биологически активные вещества экстракта гинкго в небольших дозах сужают, а в больших расширяют кровеносные сосуды. Так, в дозах 0,2–3 мг/мл экстракт гинкго вызывает расслабление гладкой мускулатуры спиральных полос аорты кролей (S. Delaflotte и соавт., 1984). Этот эффект частично обусловлен выделением вазодилятирующих факторов эндотелиоцитами, поскольку он уменьшается при предшествующем удалении эндотелия или преинкубацией полос аорты с ингибитором липоксигеназы нордигидрогвайяретовой кислотой. Кроме того, экстракт гинкго усиливает вазорелаксирующее действие стимуляции трансмуральных нервов на базальную артерию мозга свиней — как интактную, так и лишенную эндотелия (X. Chen и соавт., 1997). Установлено, что биологически активные вещества экстракта гинкго в небольших дозах (0,1 мг/мл) усиливают сосудосуживающее действие норэпинефрина, не влияя на эффект серотонина и дофамина. Это действие блокируется ингибиторами повторного захвата катехоламинов кокаином и дезипрамином, а также резерпином (M. Auguet и соавт., 1982). Поэтому считают, что сосудосуживающий эффект небольших доз экстракта гинкго обусловлен высвобождением катехоламинов из эндогенных тканевых депо.

Таким образом, в артериальных сосудах основными мишенями действия биологически активных веществ экстракта гинкго является адренергическая вазорегуляторная система и эндотелий. Они укрепляют физиологическое вазорегуляторное действие симпатической нервной системы, непосредственно влияя на высвобождение нейромедиаторов, а также угнетают их вненейронную инактивацию катехол-ортометилтрансферазой. Кроме того, экстракт гинкго стимулирует высвобождение простациклина и эндогенных вазорелаксирующих факторов эндотелием артерий. В венозном звене циркуляторного русла преобладает вазоконстрикторный компонент, который поддерживает базальный тонус сосудов, что важно для очищения от токсичных метаболитов, которые накапливаются при ишемии тканей (M. Auguet и соавт., 1986).

Флавоновые гликозиды экстракта гинкго улучшают мозговое кровообращение, расширяя кровеносные сосуды, предотвращают агрегацию тромбоцитов и уменьшают вязкость крови. С помощью многоканальной видеоангиометрии доказано, что внутривенное введение препарата гинкго — тебонина — котам вызывает медленное расширение сосудов мягкой мозговой оболочки: через 20 минут наблюдалось расширение 7%, а через час — 21% сосудов (L. D. Iliff и L. M. Auer, 1983).

Фармакологические свойства

Установлено, что экстракт гинкго проявляет свойства скавенджера оксида азота в бесклеточной системе при физиологических условиях (L. Marcocci и соавт., 1994), а также дозозависимо угнетает продукцию оксида азота в культуре макрофагов мышей RAW 264.7, стимулированных липополисахаридом и интерфероном-? (ИС50 около 100 мкг/мл) путем угнетения активности индуцибельной NO-синтазы и экспрессии гена этого фермента (синтеза соответствующей РНК) (H. Kobuchi и соавт., 1997). Таким образом, он является сильным ингибитором образования оксида азота при воспалении тканей. С другой стороны, экспериментальные данные свидетельствуют об усилении экстрактом вазорелаксирующего эффекта путем стимуляции трансмуральных нервов сосудов мозга свиней. Этот эффект блокируется N-L-аргинином — ингибитором NO-синтазы (X. Chen и соавт., 1997). Эти результаты открывают перспективу клинического применения экстракта гинкго при состояниях, которые сопровождаются изменениями продукции этого вазоактивного медиатора.

Экстракт гинкго проявляет выраженные антиагрегантные свойства. При введении внутривенно и per os кролям он угнетает тромбообразование в венозном русле, вызванное нанесением на мягкую мозговую оболочку лактата натрия. В меньшей степени экстракт угнетает образование артериальных тромбов, возникающие под влиянием электростимуляции артериальной стенки (M. G. Borzeix и соавт., 1980).

В опытах на добровольцах установлено, что экстракт гинкго не влияет на артериальное давление, величину гематокрита, текучесть плазмы, эластичность эритроцитов, число циркулирующих лейкоцитов и тромбоцитов, а также на агрегационные свойства тромбоцитов. Тем не менее отмечено уменьшение агрегационной способности эритроцитов и улучшение кровотока через капилляры ногтевой складки (F. Jung и соавт., 1990).

Результаты иммунофармакологических исследований свидетельствуют, что биологически активные вещества гинкго активно влияют на нейромедиаторные процессы. Продолжительное пероральное введение экстракта гинкго крысам вызывает выборочное увеличение количества 5-гидрокситриптаминергических 1А-рецепторов (5-HT1A-рецепторов) на цитоплазматических мембранах коры мозга (F. Huguet и соавт., 1994), а также препятствует снижению функциональной активности этих рецепторов в гипокампе старых животных под влиянием холодового стресса (F. Bolanos-Jimenez и соавт., 1995). Многие авторы считают, что влияние биологически активных веществ гинкго на эти рецепторы обусловлено модификацией функционально связанной с ними аденилатциклазы. Кроме того, экстракт гинкго проявляет специфическое влияние на норадренергическую систему в коре головного мозга и ?2-адренорецепторы (N. Brunello и соавт., 1985; G. Racagni и соавт., 1986). Добавление экстракта гинкго (4–16 мкг/мл) к фракции синаптосом, выделенных из коры мозга мышей, значительно усиливает захват 3Н-5-гидрокситриптамина (максимально на 23%). Подобный эффект наблюдался при исследовании синаптосом животных, которые получали перорально 100 мг/кг экстракта (C. Ramassamy и соавт., 1992). Однако при этом не происходит увлечение захвата 3Н-дофамина синаптосомами нейронов полосатого тела (corpus striatum). Описанный эффект, очевидно, обусловлен флавоноидными соединениями. Влияние экстракта гинкго на процессы нейротрансмиссии обусловлено также его антирадикальными свойствами. В условиях окислительного стресса, индуцированного аскорбиновой кислотой и Fe2+, он уменьшает интенсивность перекисного окисления липидов в мембранах нейронов и препятствует уменьшению текучести мембран синаптосом. При этом улучшается способность захвата 3Н-дофамина синаптосомами corpus striatum и 3Н-серотонина синаптосомами нейронов коры мозга (C. Ramassamy и соавт., 1992, 1993). Терпеновая фракция экстракта не активна, действие проявляет флавоноидная фракция. Вместе с тем препараты гинкго не влияют на связывание соответствующих лигандов опиатными рецепторами разных структур головного мозга.

Заслуживают внимания экспериментальные данные, свидетельствующие о способности препаратов гинкго корригировать метаболические и нейромедиаторные процессы в центральной нервной системе, которые возникают в процессе старения организма. Экстракт листа гинкго увеличивает продолжительность жизни подопытных крыс (J. C. Winter, 1998). Доказано, что процесс старения у лабораторных животных сопровождается уменьшением текучести мембран клеток мозга. Экстракт гинкго благодаря антирадикальным свойствам восстанавливает текучесть мембран клеток у старых мышей, что улучшает мозговую деятельность (S. Stoll и соавт., 1996). Он уменьшает окислительное повреждение митохондрий мозга и печени крыс, которое происходит в процессе старения. При этом уменьшается окислительное повреждение митохондриальной ДНК, тормозится окисление митохондриального глутатиона, что предупреждает возникновение у старых животных морфологических изменений митохондрий — нагромождение в клетках значительного количества больших митохондрий со сложной ультраструктурой (J. Sastre и соавт., 1998). Доказано, что в процессе старения у крыс значительно уменьшается (на 25–32%) количество ?2-адренорецепторов в коре мозга и гипокампе. При продолжительном применении экстракта гинкго число этих рецепторов в гипокампе старых животных увеличивается на 28%. У молодых животных подобного эффекта не наблюдалось (F. Huguet и T. Tarrade, 1992). Кроме того, экстракт гинкго выборочно увеличивает количество М-холинорецепторов на клетках гиппокампа и активизирует связывание последними М-холиномиметиков, причем этот эффект особенно заметен у старых животных (J. E. Taylor, 1986). Реактивирующее действие биологически активных веществ гинкго на центральные М-холинергические и норадренергические системы, а также улучшение кровоснабжения и метаболических процессов мозга обусловливает целесообразность применения его препаратов при нарушении мозговой деятельности у людей преклонного возраста, в частности при болезни Альцгеймера.

Таким образом, в основе защитного действия гинкго на ткань мозга лежит улучшение кровоснабжения и реологических свойств крови, оптимизация метаболических процессов в нейронах (затронутых влиянием ишемии и гипоксии) и нейротрансмиссии, предотвращение повреждения мембран свободными радикалами.

Важное прикладное значение имеет то, что гинкголиды А, В и С (препараты BN 52020, BN 52021 и BN 52022) проявляют свойства специфических антагонистов фактора активации тромбоцитов (PAF), который является медиатором воспаления и анафилаксии. Они уменьшают интенсивность связывания PAF рецепторами тромбоцитов, вследствие чего замедляется его биотрансформация цитозольной ацетилгидролазой и мембранной трансацетилазой, причем их активность меняется в такой последовательности: гинкголид В > гинкголид А > гинкголид С (ИС50 соответственно 3,6; 9,7 и 37,6 мкМ). Установлено, что в присутствии 1 и 5 мкМ гинкголида В для индукции агрегации тромбоцитов необходима соответственно в 5 и 46 раз большая концентрация PAF (P. Braquet и J. Benveniste, 1986). Очевидно именно вследствие угнетения рецепции PAF тормозится мобилизация Са2+ из внутриклеточного депо и агрегация тромбоцитов (V. Lamant и соавт., 1987). На активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином и АДФ, гинкголиды не влияют вообще, а угнетение агрегации под влиянием арахидоновой кислоты слабо выражено.

Гинкголид В дозозависимо угнетает индуцированный PAF хемотаксис нейтрофилов и особенно эозинофилов. Тем не менее он не влияет на миграцию лейкоцитов под влиянием лейкотриена В4, бактериального пептида N-формил-метионил-лейцил-фенилаланина и очищенного человеческого моноцитарного фактора хемотаксиса нейтрофилов. Установлено, что гинкголид В блокирует специфическое связывание меченного 3H-PAF рецепторами нейтрофилов (ИС50 1,5 мкМ/мл) и эозинофилов (ИС50 0,91 мкМ/мл). Поэтому его рассматривают как перспективное противовоспалительное средство (K. Kurihara и соавт., 1989). Это соединение, а также суммарный экстракт гинкго уменьшает смертность мышей от введения PAF. Поскольку PAF играет важную роль в патогенезе эндотоксического и септического шока, пероральное или подкожное введение гинкголида В уменьшает смертность мышей при инфекции Salmonella enteritidis. Ингибиторы циклооксигеназы, 5-липооксигеназы и фосфолипазы А2 терапевтического эффекта в данном случае не проявляют (A. Etienne, 1986). Доказано, что PAF принимает участие также в постишемической фазе повреждения тканей мозга, сердца, желудка и кишечника. Местное или внутривенное введение экстракта гинкго угнетает развитие тромбоза, индуцированного аппликацией PAF на ветви мезентериальной артерии морских свинок (R. H. Bourgain и соавт., 1987). Установлено, что протективный эффект гинкголидов при экспериментальной ишемии мозга коррелирует с их анти-PAF-активностью (B. Spinnewyn и соавт., 1987).

При микроскопическом исследовании микроциркуляции в коже мышей in vivo установлено, что внутривенное введение стандартизированного экстракта гинкго предупреждает возникновение артериоспазма в ответ на местную аппликацию активатора тромбоцитов — АДФ и агониста тромбоксана — соединения U46619. Это говорит о том, что биологически активные вещества экстракта могут действовать как ингибиторы синтеза тромбоксана (O. Stucker и соавт., 1997), так как PAF вызывает кожный вазоспазм посредством тромбоксана. Гинкголид В уменьшает на 70% высвобождение тромбоксана В2 гранулоцитами человека, стимулированными кальциевым ионофором А23187 (K. Becker и соавт., 1988). Кроме того, он угнетает реакцию отторжения кожного алотрансплантата, уменьшая на 67% содержание тромбоксана В2 в трансплантате и прилежащих участках кожи. В экспериментальных условиях экстракт гинкго препятствует возникновению тромбоза под влиянием лазерного облучения (E. Belougne и соавт., 1996).

Анти-PAF-активность гинкголидов обеспечивает их терапевтическую эффективность при экспериментальной анафилактической реакции в легких морских свинок, сенсибилизированных овальбумином. Внутривенное введение гинкголида В за 5 минут к разрешающей дозе аллергена угнетает развитие бронхоспазма, предупреждает возникновение лейко- и тромбоцитопении (C. Touvay и соавт., 1986). На экспериментальной модели IgG-зависимой анафилактической реакции in vitro в легких, сенсибилизированных овальбумином, морских свинок установлено, что гинкголид В вызывает дозозависимое угнетение высвобождения простагландина Е2 и тромбоксана В2 после введения в перфузионный раствор разрешающей дозы аллергена (M. Harczy и соавт., 1986).

У кролей с ожоговой травмой экстракт гинкго, содержащий бифлавоноиды и другие полифенолы, угнетает продукцию супероксиданиона и лейкотриена В4 нейтрофилами, стимулированными кальциевым ионофором А23187 (P. Lavaud и соавт., 1988). При исследовании in vitro нейтрофилов человека, стимулированных форбол-миристат-ацетатом, доказано, что биологически активные вещества экстракта тормозят респираторный взрыв, угнетая активность НАДФЧН-оксидазы — фермента, катализирующего преобразование молекулярного кислорода в супероксид-анион. В концентрациях 125–500 мкг/мл экстракт угнетает продукцию нейтрофилами перекиси водорода и радикала гидроксила. Образование гидроксильных радикалов сильно уменьшается и при низких концентрациях экстракта (15,6 мкг/мл), что подтверждает его действие как скавенджера радикалов. Экстракт выраженно снижает активность миелопероксидазы нейтрофилов, которая катализирует окисление ионов хлора перекисью водорода с образованием ионов гипохлорида и хлораминов — соединений, вызывающих вместе с радикалами кислорода воспаление тканей (J. Pincemail и соавт., 1987). Подобным образом экстракт гинкго угнетает возникновение дыхательного взрыва в макрофагах мышей J774, обусловленное зимозаном (Y. Rong и соавт., 1996).

В основе противовоспалительного действия экстракта гинкго лежит несколько механизмов. Благодаря антирадикальной активности он тормозит высвобождение медиаторов воспаления. Кроме того, экстракт гинкго угнетает рецепцию PAF и дегрануляцию нейтрофилов, стабилизирует мембраны лизосом, повышает их устойчивость к свободнорадикальному и осмотическому повреждению (R. Wattiaux и соавт., 1990).

Практический интерес представляют данные о влиянии препаратов гинкго на функционирование периферических отделов зрительного, слухового и вестибулярного анализаторов в норме и при патологических процессах.

У крыс с алоксановым диабетом, леченных экстрактом гинкго, наблюдалось значительное улучшение функции сетчатки. Лечение обеспечивало значительно более высокую амплитуду электроретинографических потенциалов в ответ на стимуляцию светом (M. Doly и соавт., 1986, 1992). Считают, что терапевтический эффект гинкго при ретинопатиях обусловлен его антирадикальными и противоотечными свойствами, которые доказаны при экспериментальной ишемии и реперфузии сетчатки (C. Apaydin и соавт., 1993; M. T. Droy-Lefaix и соавт., 1993) — экстракт гинкго уменьшает накопление ионов Na+ и Са2+ в ее ткани и потерю К+ (M. E. Szabo и соавт., 1991, 1993). Кроме того, он угнетает процессы перекисного окисления липидов в изолированной сетчатке кролей, индуцированного добавлением в перфузионный раствор Fe2+ и аскорбата натрия (M. T. Droy-Lefaix и соавт.,1991, 1995). В опытах на кролях доказано, что экстракт гинкго (препарат «Рокан») повышает устойчивость сетчатки к протеолитическим ферментам, которые повреждают ее при воспалительных и дегенеративных заболеваниях (S. Pritz-Hohmeier и соавт., 1994). Экстракт гинкго предупреждает возникновение хлорохиновой ретинопатии у крыс.

Ведение экстракта гинкго здоровым морским свинкам вызывает расширение сосудов в спиральной пластинке кохлеарного аппарата. Кроме того, экстракт улучшает оксигенацию кохлеарного аппарата за счет усиления кровообращения при гипоксии (A. Didier и соавт., 1996). В эксперименте на животных экстракт гинкго уменьшает негативное действие на организм шумового фактора. Считают, что он улучшает адаптацию рецепторных клеток каротиевого органа к шумовому фону и чистому звуковому тону с частотой 4,5 кГц (G. Stange и C. D. Benning, 1975). Доказано протективное действие экстракта гинкго на ультраструктуру сенсорного эпителия вестибулярного аппарата мышей (J. Raymond, 1986). Считают, что в его основе лежит улучшение микроциркуляции и снижение проницаемости капилляров. Экстракт гинкго, особенно его нетерпеновая фракция, обеспечивает улучшение компенсации вестибулярного синдрома и восстановление двигательного равновесия у котов после перерезания VIII пары черепно-мозговых нервов (M. Lacour и соавт., 1991; B. Tighilet и M. Lacour, 1995). Иммуногистологически у животных выявлена активизация синаптического окружения деафферентированного медиального вестибулярного ядра. Результаты нейрофизиологических исследований свидетельствуют, что экстракт гинкго проявляет прямое возбуждающее действие на нейроны латерального вестибулярного ядра. После внутрибрюшинного введения нормальным морским свинкам он обусловливает обратное дозозависимое угнетение вестибулоглазодвигательного рефлекса (T. Yabe и соавт., 1992). Эти экспериментальные данные объясняют механизм лечебного действия гинкго при вестибулярном синдроме и указывают, что точка приложения реализуется на нейронном уровне (нейротрофическое действие).

Препараты гинкго влияют на высшую нервную деятельность. Стандартизированный экстракт гинкго угнетает мотивацию подопытных крыс к социальному контакту, не влияя на двигательную активность животных. Тем не менее он значительно усиливает действие диазепама на социальное поведение животных. Считают, что в основе этого эффекта лежит влияние на центральные бензодиазепиновые рецепторы (R. Chermat и соавт., 1997). Введение старым мышам 100 мг/кг стандартизированного экстракта гинкго улучшает кратковременную память животных, но не влияет на показатели долговременной памяти (S. Stoll и соавт., 1996). Экстракт листа гинкго улучшает память у животных, затронутую введением нитрита натрия и скополамина. Этанольный экстракт в этом отношении активнее, чем водный (C. Chen и соавт., 1991). Исследование на добровольцах двойным слепым методом показало, что экстракт гинкго в дозе 320–600 мг значительно улучшает кратковременную память (H. Allain и соавт., 1993; Z. Subhan и I. Hindmarch, 1984; I. Hindmarch, 1986) и психомоторные реакции (D. Warot и соавт., 1991). При изучении механизма влияния экстракта гинкго на когнитивные процессы установлено, что он сокращает латентный период возникновения потенциалов на звуковые сигналы (H. V. Semlitsch и соавт., 1995).

Гинкголид А сокращает продолжительность сна у мышей под влиянием гексобарбитала, a-хлоразола и уретана (K. Wada и соавт., 1993). 6-алкилсалицилаты гингколовой кислоты (n-тридецил-, n-пентадецил-, n-гептадецил-, n-пентадецинил- и n-гептадецинилсалицилаты) в опытах на крысах проявляют транквилизирующее действие (K. S. Satyan и соавт., 1998). Эти соединения отсутствуют в коммерческом стандартизированном экстракте листа гинкго EGb 761, транквилизирующая активность которого незначительна. Экстракт листа гинкго угнетает активность моноаминооксидазы типов А и В мозга крыс (H. L. White и соавт., 1996). Установлено, что за это действие отвечает термостабильное соединение с относительно низкой молекулярной массой, которое содержится в коммерческих препаратах экстракта гинкго. Считают, что угнетение активности моноаминооксидазы может лежать в основе антистрессорного и транквилизирующего действия препаратов гинкго.

Экспериментально доказаны антистрессорные свойства препаратов гинкго. Экстракт улучшает процесс обучения у крыс в условиях шумового, плавательного и других стрессов, причем этот эффект особенно выражен у старых животных (R. D. Porsolt и соавт., 1990; J. R. Rapin и соавт., 1994); уменьшает у крыс индуцированную стрессом полидипсию (E. B. Rodriguez de Turco и соавт., 1993) и иммуносупрессию (М. Turcan и соавт., 1995). Доказано, что при регулярном введении стандартизированного экстракта гинкго (50 или 100 мг/кг per os в течение 14 суток) у крыс угнетается индуцированная стрессом гиперсекреция кортикостерона, в основе чего лежит уменьшение количества периферических бензодиазепиновых рецепторов в надпочечниках. Гинкголид В, содержащийся в экстракте гинкго, снижает уровень базальной секреции кортикостерона, а также действует на гипоталамическом уровне, угнетая экспрессию гена кортикотропин-рилизинг гормона и его секрецию (A. Marcilhac и соавт., 1998).

В культуре клеток надпочечников крыс, которые при жизни получали экстракт гинкго, наблюдалось снижение на 50–80% АКТГ-стимулированной продукции кортикостерона. Установлен биохимический механизм этого процесса. Экстракт гинкго и гинкголид В специфически блокируют связывание лигандов периферическими бензодиазепиновыми рецепторами митохондрий надпочечников, а также угнетают экспрессию соответствующего гена, судя по продукции мРНК и белка. Эти рецепторы играют ключевую роль в транспорте холестерина, поэтому экстракт снижает уровень циркулирующего кортикостерона. Исследования методом двумерного гель-электрофореза показали, что в клетках надпочечников как контрольных, так и подопытных животных АКТГ стимулировал синтез стероидогенного острого регуляторного белка (StAR). Тем не менее в клетках животных, которые получали экстракт гинкго и билобалид В, наблюдалось угнетение синтеза дополнительных 7 белков, 3 из которых (мол. м. 17, 32 и 40 кДа) признаны потенциальными мишенями действия биологически активных соединений гинкго (H. Amri и соавт., 1996, 1997).

Стандартизированный экстракт листа гинкго EGb 761 благодаря содержанию в нем билобалида защищает секретирующие инсулин ?-клетки поджелудочной железы мышей от токсического действия алоксана, о чем свидетельствует исследование электрической активности этих клеток in vitro (M. Vasseur и соавт., 1994). Кроме того, введение стандартизированного экстракта и билобалида интактным животным усиливало электрофизиологическую реакцию ?-клеток на присутствие в культуральной среде глюкозы. Гинкголид В подобной активностью не обладает. Установлено, что описанное действие экстракта проявляется лишь in vivo, непосредственное его добавление в культуру клеток не эффективно. Это говорит о том, что протективный эффект обеспечивается активными метаболитами билобалида.

Цитометрические и биохимические исследования миокарда крыс с алоксановым диабетом и экспериментальной гипоксией, леченных в течение 3 месяцев стандартизированным экстрактом гинкго, продемонстрировали активизацию на 10% окислительного метаболизма глюкозы (судя по активности сукцинатдегидрогеназы) и снижение на 30% гликолиза (судя по активности глицеро-3-фосфатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы). При отсутствии гипоксии у животных наблюдалось усиление на 39% гликолитической активности в миокарде при неизменной активности окислительного метаболизма (K. Punkt и соавт., 1997).

При внутривенном введении экстракт гинкго ослабляет негативное влияние экспериментальной ишемии (вызванной наложением лигатуры) тонкого кишечника крыс и обусловленное этим повышение проницаемости слизистой оболочки (T. Otamiri и C. Tagesson, 1989). При этом тормозится высвобождение лизосомального фермента N-ацетил-?-D-глюкозаминидазы в просвет кишечника, перекисное окисление липидов (в слизистой уменьшается содержание малонового диальдегида, уменьшается нейтрофильная инфильтрация слизистой и активность в ней миелопероксидазы — маркера полиморфно-ядерных лейкоцитов). При экспериментальной странгуляционной кишечной непроходимости у крыс внутрибрюшное введение экстракта гинкго (100 мг/кг) нормализует активность каталазы в ткани кишечника и препятствует повышению активности креатинкиназы в сыворотке крови (O. Colak и соавт., 1998).

Экстракт гинкго проявляет двухфазное действие на гладкую мускулатуру изолированной тонкой кишки морской свинки — после ее расслабления наступает сокращение (B. Vilain и соавт., 1982). Дроперидол увеличивает продолжительность фазы расслабления, а фентоламин, метисергид и циметидин на эффект экстракта не влияют. Считают, что механизм действия экстракта гинкго на мускулатуру кишечника опосредуется при помощи дофамина и/или гистамина.

Стандартизированный экстракт гинкго, содержащий флавоновые гликозиды, вызывает дозозависимое расслабление гладкой мускулатуры трахеи морских свинок in vitro и противодействует эффекту различных бронхоконстрикторов in vivo. Действие биологически активных веществ экстракта на мускулатуру трахеи и бронхов обусловливается активацией ?2-адренорецепторов и специфической стимуляцией биосинтеза простагландина Е2, поскольку этот процесс уменьшается индометацином и резерпином (L. Puglisi и соавт., 1988).

Билобалид угнетает развитие судорог у мышей, вызванных 4-О-метилпиридоксином. Противосудорожный эффект сохранялся более 24 часов после окончания 7-дневного курса лечения препаратом. Установлено, что при этом у животных усиливается активность 7-метоксикумарин-О-деметилазы в печени и ускоряется элиминация 4-О-метилпиридоксина из крови (K. Sasaki и соавт., 1997).

Длинноцепочечные фенолы (карданол, билобол и др.) угнетают рост многих линий человеческих раковых клеток, но проявляют слабую цитотоксичность в отношении линий нормальных клеток эпителия толстой кишки человека (J. S. Lee и соавт., 1998). Длинноцепочечные фенолы гинкго обладают противоопухолевыми свойствами. Анакардовая кислота активна в отношении саркомы мышей, 4-ундецилкатехол — асцитной формы саркомы 180. Корейские ученые S. W. Ha и соавт. (1996) выдвинули гипотезу, что за счет улучшения кровоснабжения экстракт гинкго может повышать чувствительность злокачественных опухолей к радиотерапии. В опытах на мышах с фибросаркомой, локализованной в мышцах лапы, они продемонстрировали, что после 1- и 2-кратного введения экстракта гинкго количество гипоксических клеток в опухоли уменьшается с 10,6% до 7,2% и 2,7% соответственно. Одновременно усиливается торможение роста опухоли под влиянием облучения. При этом не наблюдалось усиления действия радиации на нормальные клетки кожи и крипт тонкого кишечника.

Доказана антикластогенная активность экстракта гинкго, которая коррелирует со способностью уменьшать проявления окислительного стресса, индуцированного облучением. В присутствии экстракта гинкго (100 мкг/мл) в облученной сыворотке крови здоровых лиц наблюдается значительное снижение интенсивности образования кластогенных факторов. Способность облученной сыворотки вызвать хромосомные аберрации уменьшается в 2,5 раза (I. Emerit и соавт., 1995).

Настоянные в течение 100 дней на растительном масле экстракты мякоти, кожуры и плодов гинкго проявляют антибактериальную активность. Термически не обработанная мякоть плодов задерживает рост золотистого стафилококка St. aureus, стрептококков, пневмококка Streptococcus pneumoniae, кишечной палочки E. coli, сальмонелл брюшного тифа и шигелл дизентерии, туберкулезной палочки Mycobacterium tuberculosis. Мякоть обладает более сильными антибиотическими свойствами, чем кожура плодов. Тем не менее при прогревании на протяжении 30 минут при 80°С и выше угнетение роста кишечной палочки не наблюдается. Неспелые плоды, собранные в июне, противомикробной активности не проявляют. Экстракт семян плодов обладает слабой противостафилококковой активностью.

Противотуберкулезная активность мякоти плодов гинкго значительно сильнее, чем его действие на другие микроорганизмы. Установлено, что туберкулостатическое действие in vitro проявляют гинкголиновая кислота (в концентрациях 12,5–50 мкг/мл) и анакардовая кислота (MИК 50 мкг/мл). В связи с этим было проведено исследование in vivo по изучению лечебного действия плодов гинкго и их экстрактивных веществ при экспериментальном туберкулезе морских свинок. Однако они дали очень противоречивые результаты. В одних случаях (в том числе при испытании гинкголиновой кислоты) терапевтического эффекта не наблюдалось вообще, а в других — очаг туберкулезного воспаления уменьшился на 50% и более, тем не менее результат был хуже, чем при применении стрептомицина. Стандартизированный экстракт листа гинкго EGb 761 при экспериментальной инфекции мышей Mycobacterium avium не активен (L. Struillou и соавт., 1995).

Противомикробными свойствами обладают также длинноцепочечные фенолы гинкго. Так, билобол и карданол активны в отношении Staphylococcus aureus. В 1946 г. F. Echbaum установил антибиотическую активность анакардовой кислоты, которая угнетает рост Streptococcus pyogenes (МИК 5 мкг/мл), Staphylosoccus aureus, Neisseria gonorrhoeae, Васillus anthracis (МИК 50 мкг/мл), а также обладает антигельминтными свойствами. Однако в присутствии сыворотки крови противомикробная активность анакардовой кислоты утрачивается, in vivo она практически не активна.

По данными D. Dutta и R. Khare (1971) анакардовая кислота проявляет in vivo антипротозойную активность в отношении Entamoeba histolytica. Билобалид угнетает развитие трофозоитов Pneumocystis carinii в культуре эмбриональных фибробластов человека HEL 299 (МИК 50 мкг/мл), не уступая по активности триметоприму/сульфаметоксазолу (Atzori C. и соавт., 1993). При этом он вызвал морфологические изменения в цитоплазме паразита. При внутрибрюшном введении (10 мг/кг на протяжении 8 дней) он проявлял выраженную терапевтическую эффективность при экспериментальной инфекции легких пневмоцистами у крыс с иммунодепрессией, уменьшая на 2 порядка (на 99%) число паразитов в тканях. Поскольку билобалид не обладает цитотоксическими свойствами в отношении человеческих фибробластов in vitro и не токсичен для экспериментальных животных, то открываются перспективы его применения для лечения пневмоцистной пневмонии у человека.

Водно-спиртовой экстракт гинкго угнетает активность коллагеназы Porphyromonas gingivalis — одного из основных возбудителей заболеваний пародонта (K. Osawa и соавт., 1991).

Флавоноиды экстракта гинкго стимулируют пролиферацию фибробластов кожи человека, а также усиливают продукцию коллагена и внеклеточного фибронектина (S. J. Kim и соавт., 1997).

Экстракт гинкго препятствует повышению уровня триглицеридов в сыворотке крови крыс, которые находились на холестериновой диете (N. Kobayashi и соавт., 1993).

Аментофлавон проявляет кардиотоническую активность на изолированном сердце лягушки, при чем эта активность соизмерима с действием сердечных гликозидов.

В опытах на ткани corpus cavernosus кролей продемонстрировано, что фракция экстракта гинкго, не содержащая гинкголидов и флавоноидов, сильно расслабляет гладкую мускулатуру сосудов. Эта фракция уменьшает спазм мускулатуры сосудов corpus cavernosus кролей и человека, индуцированный норэпинефрином (J. S. Paick и J. H. Lee, 1996). Считают, что этот эффект опосредуется внутриклеточным цАМФ, очевидно, за счет антагонизма с влиянием адренергической нервной системы. В механизме действия гинкго может иметь значение гиперполяризирующий эффект через открывание калиевых каналов, что дает возможность использовать препараты гинкго для лечения импотенции.

Фармакокинетические исследования, проведенные с меченым 14С-экстрактом листа гинкго на крысах, показали, что уровень его всасывания в организме при пероральном введении достигает 60%. Легкими в виде 14СО2 из организма выводится на протяжении первых 3 часов 16% введенной дозы радиоактивности, а на протяжении 72 часов — 38%. Кроме того, 21% дозы выводится с мочой. Период полувыведения радиоактивности составляет 4,5 часа. На протяжении первых 3 часов эксперимента первичная радиоактивность локализовалась в плазме, далее наблюдалось ее постепенное снижение на протяжении 48 часов. Очевидно, всасывание препарата происходит в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, поскольку пик концентрации в крови достигался через 1,5 часа. Высокой афинностью к препарату характеризуются нервная и железистая ткани (J. P. Moreau и соавт., 1986). Установлено, что коэффициенты биодоступности гинкголидов А и В и билобалида составляют соответственно 0,80; 0,88 и 0,79, а периоды их полувыведения — 4,50; 10,57 и 3,21 ч. (J. B. Fourtillan и соавт., 1995).

Токсикология и побочное действие

Внешний слой мякоти зрелых плодов содержит значительное количество масляной кислоты и при гниении становится источником неприятного запаха прогорклого масла. Его употребление вызывает рвоту и аллергический дерматит. Экспериментально доказано, что сенсибилизации организма способствует анакардовая кислота. Сильное раздражение кожи с гиперемией и воспалительной инфильтрацией вызывает также билобол мякоти плодов гинкго.

Введение морским свинкам масляного экстракта плодов гинкго приводило к возникновению гломерулонефрита и патологических изменений в других внутренних органах, уменьшению аппетита и потери массы тела.

Пыльца гинкго обладает аллергизирующими свойствами и может вызывать поллинозы.

В клинике нежелательные побочные эффекты препаратов, содержащих только стандартизированный экстракт листьев гинкго, наблюдаются очень редко и проявляются легкими расстройствами функции пищеварительного тракта, головными болями и кожными аллергическими реакциями. Препараты, в состав которых кроме стандартизированного экстракта гинкго входит гептаминола хлоргидрат, обладающий симпатомиметическими свойствами, могут вызвать резкое повышение артериального давления (гипертонический криз), головокружение, усиленное сердцебиение, нарушение сердечного ритма (тахиаритмии).

Клиническое применение

За последние десятилетия интерес к лечебным свойствам препаратов гинкго заметно возрос, а показания к их применению значительно расширились. Чистые стандартизированные экстракты листьев гинкго показаны как ангиопротекторное средство для профилактики и лечения больных с расстройствами кровоснабжения органов и тканей при сохранении функционального резерва сосудистого русла. Накоплен значительный положительный опыт использования препаратов гинкго при хронических облитерирующих артериопатиях (атеросклерозе сосудов конечностей, болезни Рейно и др.), при нарушениях слуха (в частности, ишемического генеза и тех, которые сопровождают цервикальный синдром), нарушениях мозгового кровообращения и связанном с ним симптомокомплексе — головокружении, головных болях, шуме в ушах, снижении внимания и памяти, при эмоциональной лабильности.

Клиническая эффективность стандартизированного экстракта гинкго (по 320 мг в день на протяжении 4 недель) при окклюзионных заболеваниях артерий нижних конечностей подтверждена с помощью транскутанного измерения парциального давления кислорода в тканях при нагрузках (X. Mouren и соавт., 1994). В процессе лечения зона ишемии уменьшилась на 38%, тогда как в группе пациентов, которые получали плацебо, оставалась относительно стабильной. Применение стандартизированного экстракта гинкго пациентами с окклюзионными заболеваниями артерий II б степени с перемежающейся хромотой на протяжении 24 недель позволило почти в 1,5 раза увеличить максимальное расстояние ходьбы: с 108,5 м до 153,2 м (при применении плацебо до лечения 105,2 м, после — 126,6 м). При этом допплерографические показатели проходимости сосудов не менялись (J. Blume и соавт., 1996; H. Peters и соавт., 1998).

При клиническом исследовании препаратов, содержащих экстракты гинкго и женьшеня, на добровольцах установлено, что в небольших и высоких дозах они снижают систолическое давление, а в высоких — диастолическое давление и частоту сердечных сокращений. Кроме того, они улучшают реологические свойства крови — в небольших дозах уменьшают патологически повышенную агрегационную способность тромбоцитов, а в высоких — улучшают эластичность эритроцитов и их способность проходить через капилляры ногтевой складки (H. Kiesewetter и соавт., 1992).

Немецкими учеными разработан комплексный препарат, содержащий биологически активные соединения гинкго и чеснока для снижения уровня холестерина в крови (R. Kenzelmann и F. Kade, 1993).

Особое значение препараты гинкго имеют в гериатрии (M. Allard, 1986): они корригируют возрастные изменения в кровеносных сосудах, уменьшают проявления психической симптоматики (эмоциональную лабильность, депрессию, утомляемость, рассеянное внимание). Установлена их эффективность как средств корригирующей терапии симптомов патологического прогрессирующего интеллектуального дефицита у лиц преклонного возраста, в частности при болезни Альцгеймера. Обширное клиническое исследование P. L. Le Bars и соавт. (1997) продемонстрировало улучшение состояния пациентов с болезнью Альцгеймера, которые принимали стандартизированный экстракт гинкго EGb 761 на протяжении 26 недель и более, в 29% случаев (при применении плацебо — только в 13%). При внутривенном введении стандартизированного экстракта гинкго в течение 4 недель у пациентов выраженной деменцией на фоне болезни Альцгеймера и сосудистых нарушений уменьшались слабость и депрессия, улучшались поведенческие реакции и результаты психометрического тестирования (J. Haase и соавт., 1996).

Клиническую эффективность препаратов гинкго (240 мг в сутки) подтверждают не только данные психометрического анализа, но и результаты электроэнцефалографического исследования (K. Maurer и соавт., 1997). Имеются данные об успешном применении стандартизированного экстракта гинкго при паркинсонизме (E. W. Funfgeld, 1989). Курс монотерапии танаканом пациентов преклонного возраста с дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатией приводит к уменьшению субъективных проявлений заболевания, улучшению общего состояния, улучшению показателей психических функций и состояния мозгового кровообращения (Л. И. Шулипенко, 1999). Клинические наблюдения свидетельствуют о выраженном вазотропном действии препарата танакан, что предопределяет оптимизацию тонуса и уменьшение повышенной проницаемости сосудов, стабилизацию нарушений микроциркуляции. Наблюдение за больными дисциркуляторной энцефалопатией с использованием клинических и нейропсихологических тестов, аппаратных (электрокардиография, реоэнцефалография, электроэнцефалография, транскраниальная допплеросонография) и лабораторных (коагулограмма) методов показало, что назначение препаратов экстракта гинкго является перспективным на различных стадиях заболевания (О. П. Иванов, 1998). Зарегистрирована положительная динамика эласто-тонических характеристик сосудов, биоэлектрической активности мозга, эмоционально-поведенческих, когнитивных и мнестических реакций. Усиление лечебного эффекта препаратов гинкго отмечено при их совместном применении с комплексом трикарбоновых кислот и витаминно-метаболическими комплексами. У пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией, леченных танаканом, отмечено достоверное уменьшение эмоционально-аффективных и поведенческих нарушений (эмоциональной лабильности, тревожности, раздражительности, снижение мотивации), улучшение психомоторной функции (повышалась скорость движений при выполнении проб на грубые и тонкие движения) и памяти, увеличение языковой активности (E. Grassel и соавт., 1992; И. В. Дамулин и соавт., 1996). Оптимальный терапевтический эффект дает употребление препаратов гинкго на протяжении не менее 4–6 недель (F. Eckmann, 1990).

Широко применяемым в клинике является препарат гинкго танакан, обладающий широким спектром терапевтических эффектов. Действуя на дистальные отделы церебральных артериальных сосудов, он нормализует скоростные показатели кровообращения, улучшает перфузию ишемизированной ткани мозга, влияет на микроциркуляторное русло с положительными изменениями транскапиллярного обмена. Танакан способствует нормализации электрогенеза в полушариях мозга с оптимизацией соотношения синхронизирующих и десинхронизирующих влияний, уменьшением мощности свободно-волновой активности, регрессом стволовых дисфункций, особенно при вертебробазилярной недостаточности. Вегетотропное действие препарата проявляется в нормализации вегетативных функций, выявленных при стволовой локализации патологического процесса. Угнетая процессы перекисного окисление липидов, танакан защищает структурно-функциональную целостность клеточных мембран, в том числе эндотелиоцитов. Препарату присуще выраженное психотропное действие, которое реализуется посредством нейрометаболического влияния на центры, контролирующие когнитивную деятельность, а также через обеспечение оптимальных гемодинамических и биохимических условий.

Двойное слепое контролируемое исследование продемонстрировало эффективность экстракта гинкго при остром ишемическом инсульте (R. K. Garg и соавт., 1995).

У пациентов с остаточными явлениями после перенесенного инсульта после курсового лечения танаканом отмечено увеличение частоты ?-ритма, замедление частоты и увеличение мощности ?-ритма на фоне снижения мощности медленных ритмов, что свидетельствует о ноотропном эффекте препарата. У большинства пациентов с остаточными явлениями после перенесенного инсульта в правом полушарии положительная динамика показателей электроэнцефалограммы отмечалась как в больном, так и в здоровом полушариях. В то же время у пациентов с очагом инсульта в левом полушарии положительная динамика электроэнцефалограммы преобладала в здоровом полушарии (С. М. Кузнецова и соавт., 1997).

На основе электроэнцефалографического исследования и психометрических тестов продемонстрирован терапевтический эффект стандартизированного экстракта гинкго при психоорганическом синдроме с головокружением, потерей памяти и способности к концентрации, нарушениями ориентации (B. Hofferberth, 1989).

Установлена терапевтическая эффективность экстракта гинкго при лечении детей с генерализованными формами вегетативных нарушений. Отмечена нормализация центрального портального кровообращения. Состояние гемодинамики улучшалось за счет ликвидации центрального спазма, нормализации местного кровообращения. Клинические наблюдения показали хорошую переносимость препарата детьми.

Лечение стандартизированным экстрактом гинкго пациентов с серьезными нарушениями реологических свойств крови на фоне заболеваний коронарных сосудов сердца, артериальной гипертензии, гиперхолестеринемии и сахарного диабета позволило нормализовать повышенный уровень фибриногена и текучесть плазмы крови (S. Witte и соавт., 1992).

Экстракт гинкго показан для применения в кардиохирургической практике для восстановления метаболизма и функции миокарда во время пребывания пациентов на аппарате искусственного кровообращения. При пероральном применении танакана на протяжении 5 дней (320 мг/сутки) в предоперационном периоде у пациентов после операции на аортальных клапанах уменьшались проявления индуцированного реперфузией перекисного окисления липидов, некроза тканей и дисфункции миокарда. Исследование крови из коронарного синуса показало, что танакан угнетает транскардиальное высвобождение соединений, которые реагируют с тиобарбитуровой кислотой, истощение уровня аскорбата и повышение уровня свободных радикалов.

На 6-й день после операции в крови пациентов снижался уровень миоглобина и миозина, что указывает на уменьшение зоны некротического повреждения миокарда (S. Pietri и соавт., 1997).

У пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом после 6 недель лечения танаканом существенным образом снижается интенсивность перекисного окисления липидов. Об этом свидетельствует снижение базального и индуцированного уровней малонового диальдегида в сыворотке крови, тромбоцитах и мембранах эритроцитов, которое более выражено у больных без ангиопатий (Т. С. Балашова и А. А. Кубатиев, 1998). Таким образом, танакан проявляет свойства активного антиоксиданта и не только нормализует уровень продуктов свободно-радикального окисления липидов в плазме, но и ликвидирует их действие на клетки крови и эндотелий. Тем не менее в процессе лечения танаканом полной нормализации функции тромбоцитов не наблюдалось. Более того, отмечено увеличение их чувствительности к некоторым индукторам агрегации (АДФ, адреналин). Очевидно для восстановления функции тромбоцитов при инсулинзависимом сахарном диабете необходимо более продолжительное применение танакана, возможно одновременно с другими антиагрегантами.

Улучшение реологических свойств крови в процессе лечения отмечен также у пациентов с атеросклерозом. У них наблюдались улучшение микроциркуляции в коже (P. Koltringer и соавт., 1993), нормализация повышенной способности тромбоцитов к агрегации под влиянием коллагена (P. Koltringer и O. Eber, 1989).

Препараты гинкго рекомендуют при шуме в ушах, кохлеарной глухоте на фоне циркуляторных и метаболических нарушений, острой акустической травме, возрастной макулярной дегенерации сетчатки. Двойное слепое контролируемое клиническое исследование показало эффективность экстракта гинкго при лечении начальной стадии диабетической ретинопатии (P. Lanthony и J. P. Cosson, 1988). У пациентов отмечено объективное улучшение цветовосприятия.

Поскольку ангиопротекторный эффект препаратов гинкго не ограничивается только сосудами артериального русла, их назначают также при функциональных проявлениях хронической венозно-лимфатической недостаточности нижних конечностей, варикозной болезни, посттромбофлебитическом синдроме, а также геморроидальных кризах. Особенно эффективными в этих случаях являются препараты гинкго, которые кроме экстракта листа содержат гептаминола гидрохлорид и/или троксерутин.

Клинические наблюдения указывают на улучшение половой функции мужчин преклонного возраста, которые принимали препараты гинкго. Специальные исследования показали, что экстракт гинкго (60–120 мг на прием) проявляет эффективность при сексуальной дисфункции, обусловленной антидепрессантами, особенно селективными ингибиторами повторного захвата серотонина. Результаты лечения у женщин (91% пациентов) были лучше, чем у мужнин (76%). Установлено, что положительное влияние гинкго оказывает на все 4 фазы полового цикла: позыва, возбуждения (эрекции и любрикации), оргазма и развязки (A. J. Cohen и B. Bartlik, 1998).

Имеется положительный клинический опыт применения стандартизированного экстракта гинкго для лечения симптомов застоя при предменструальном синдроме (A. Tamborini и R. Taurelle, 1993).

Французские ученые D. Castelli и соавт. (1998) разработали метод лечения аллергического контактного дерматита аппликацией экстракта гинкго и карбоксиметил-?-(13)-глюкана. В 68,2% случаев наблюдалось значительное клиническое улучшение уже на 2-й день лечения.

Экстракт гинкго (50 и 250 мкг/мл) in vitro значительно снижает уровень малонового диальдегида в эритроцитах пациентов с синдромом Бехчета, поэтому было высказано предположение о возможности его клинического применения при этой патологии (K. Kose и соавт., 1997).

Назначение экстракта гинкго по 120 мг в сутки на протяжении 2 месяцев ликвидаторам последствий аварии на Чернобыльской АЭС уменьшило проявления индуцированного облучением окислительного стресса и нормализовало повышенную концентрацию в плазме кластогенных факторов, способных вызвать хромосомные аберрации (I. Emerit и соавт., 1995).

Китайские ученые сообщают об успешном лечении сложным экстрактом гинкго Ginkgo biloba Composita пациентов с хроническим персистирующим и активным гепатитом В (W. Li и соавт., 1995). После 3 месяцев лечения в сыворотке крови наблюдалось значительное уменьшение содержимого проколаген-ІІІ-пептида, ламинина и малонового диальдегида, а в биоптатах печени отмечено уменьшение признаков фиброза.

При клиническом применении препаратов гинкго следует помнить, что они не имеют антигипертензивных свойств и не могут заменить лечения артериальной гипертензии специфическими лекарственными средствами.

Корейские медики доказали терапевтическую эффективность препаратов плодов гинкго при туберкулезе легких, бронхиальной астме, остром и хроническом бронхите. Они улучшают общее состояние пациентов, способствуют выделению мокроты, улучшению дыхания, прекращению кашля, уменьшению кровохаркания и снижению температуры.

В Германии запатентовано применение сухого экстракта листьев гинкго для лечения метастазирующих опухолей. Предварительное употребление этого экстракта потенцировало противоопухолевый эффект цитостатиков.

Препараты из листьев гинкго применяют в гомеопатии в форме капель, таблеток и растворов для инъекций. Для их изготовления используют уртинктуру — спиртовую вытяжку из высушенных и растертых в порошок листьев гинкго или урсубстанцию — растертые в порошок высушенные листья гинкго, смешанные с молочным сахаром. Гомеопатические препараты гинкго назначают при кровоизлияниях в мозг как в остром, так и в отдаленном периоде.

В восточных странах специально обработанные и поджаренные семена гинкго считаются деликатесом.

Литература

1.      Балашова Т. С., Кубатиев А. А. Влияние танакана на перекисное окисление липидов крови и агрегационные свойства тромбоцитов у больных инсулинзависимым сахарным диабетом // Терапевт. архив.— 1998.— Т. 70, № 12.— С. 49–54.

2.      Дамулин И. В., Захаров В. В., Елкин М. Н., Яхно Н. Н. Танакан при дисциркуляторной энцефалопатии // Клинич. геронтология.— 1996.— № 4.— С. 51–56.

3.      Дзяк Л. А., Голик В. А. Эффективность лечения ишемии мозга, обусловленной изменениями в магистральных артериях головы, с использованием препарата «Танакан» (EGb 761) // Лікарська справа.— 1998.— № 6.— С. 125–127.

4.      Іванів О. Л. Результати застосування різних форм екстракту гінкго білоба (EGb 761) у комплексному лікуванні хворих на дисциркуляторну енцефалопатію // Лікарська справа.— 1998.— № 8.— С. 123–128.

5.      Козак С. С., Дубченко О. Ю., Лагутін А. Ю. Досвід використання танакану у дітей з вегетативними дисфункціями // Педіатрія, акушерство та гінекол.— 1999.— № 4.— С. 86.

6.      Кузнецова С. М., Глазовская И. И., Кузнецов В. В. Влияние танакана на функциональное состояние центральной нервной системы у больных с остаточными явлениями инсульта // Лікарська справа.— 1997.— № 6.— С. 132-134.

7.      Рудый Р. Гинкго — целебный реликт // Провизор.— 1997.— № 22.— С. 50–51.

8.      Шуліпенко Л. І. Досвід використання препарату танакан у терапії хворих на дисциркуляторну атеросклеротичну енцефалопатію // Ліки України.— 1999.— № 5.— С. 34–35.

9.      Патент ФРН 3832058. МКИ А61 К35/78. Scholle H. Verwendung eines Ginkgo-Extraktes.— № 38320568.— Заявл. 21. 09. 1988.— Опубл. 22. 03. 1990.

10. Apaydin C., Oguz Y., Agar A., Yargicoglu P., Demir N., Aksu G. Visual evoked potentials and optic nerve histopathology in normal and diabetic rats and effect of Ginkgo biloba extract // Acta Ophthalmol.— 1993.— Vol. 71, № 5.— Р. 623-628.

11. Allard M. Traitement des troubles du vieillissement par extrait de Ginkgo biloba: De la pharmacologie a la clinique // Presse Med.— 1986.— Vol. 15, № 31.— Р. 1540-1545.

12. Amri H., Ogwuegbu S. O., Boujrad N., Drieu K., Papadopoulos V. In vivo regulation of peripheral-type benzodiazepine receptor and glucocorticoid synthesis by Ginkgo biloba extract EGb 761 and isolated Ginkgolides // Endocrinol.— 1996.— Vol. 137, № 12.— Р. 5707-5718.

13. Amri H., Drieu K., Papadopoulos V. Ex vivo regulation of adrenal cortical cell steroid and protein synthesis, in response to adrenocorticotropic hormone stimulation, by the Ginkgo biloba extract EGb 761 and isolated Ginkgolide B // Endocrinol.— 1997.— Vol. 138, № 12.— Р. 5415-5426.

14. Anton R. Isolation of amentoflavone from Ginkgo biloba // Planta Med.— 1988.— Vol. 54, № 6.— Р. 555-556.

15. Arnould T., Michiels C., Janssens D., Berna N., Remacle J. Effect of Ginkor Fort on hypoxia-induced neutrophil adherence to human saphenous vein endothelium // J. Cardiovasc. Pharmacol.— 1998.— Vol. 31, № 3.— Р. 456-463.

16. Attella M. J., Hoffman S. W., Stasio M. J., Stein D. G. Ginkgo biloba extract facilitates recovery from penetrating brain injury in adult male rats // Exp. Neurol.— 1989.— Vol. 105, № 1.— Р. 62-71.

17. Atzori C., Bruno A., Chichino G., Bombardelli E., Scaglia M., Ghione M. Activity of bilobalide, a sesquiterpene from Ginkgo biloba, on Pneumocystis carinii // Antimicrob. Agents Chemother.— 1993.— Vol. 37, № 7.— Р. 1492-1496.

18. Augent M., Braquet P. Effect of Ginkgo biloba extract on rabbit isolated blood vessels // Cerebral ischemia / A. Bes etc.,-Amsterdam, 1984.— P. 347-254.

19. Augent M., Clostre F. Bases phatmacologiques de l’impact vasculaire de l’extrait de Ginkgo biloba // Presse Med.— Vol. 31, № 15, Р. 1524-1528.

20. Auguet M., DeFeudis F. V., Clostre F. Effects of Ginkgo biloba on arterial smooth muscle responses to vasoactive stimuli // Gen. Pharmacol.— 1982.— Vol. 13, № 2.— Р. 169-171.

21. Auguet M., DeFeudis F. V., Clostre F., Deghenghi R. Effects of an extract of Ginkgo biloba on rabbit isolated aorta // Gen. Pharmacol.— 1982.— Vol. 13, № 3.— Р. 225-230.

22. Auguet M., Delaflotte S., Hellegouarch A., Clostre F. Bases pharmacologiques de l’impact vasculaire de l’extrait de Ginkgo biloba: Review // Presse Med.— 1986/-Vol. 15, № 31.— Р. 1524-1528.

23. Bauer U. L’extrait de Ginkgo biloba dans le traitement de l’arteriopathie des membres inferieurs: Etude sur 65 semaines // Presse Med.— 1986.— Vol. 15, № 31.— Р. 1546-1549.

24. Becker K., Braquet P., Forster W. Influence of the specific antagonist of PAF-acether, BN 52021, and of Ginkgo extract on the rejection of murine tail skin allografts and the PAF-acether mortality in mice in particular consideration of the role of TXB2 // Biomed. Biochim. Acta.— 1988.— Vol. 47, № 10-11.— Р. S165-S168.

25. Blume J., Kieser M., Holscher U. Placebokontrollierte Doppelblindstudie zur Wirksamkeit von Ginkgo-biloba-Spezialextrakt EGb 761 bei austrainierten Patienten mit Claudicatio intermittens // Vasa.— 1996.— Vol. 25, № 3.— P. 265-274.

26. Borzeix M. G., Labos M., Hartl C. Recherches sur l’action antiagregante de l’extrait de Ginko biloba: Activite au niveau des arteres et des veines de la pie-mere chez le lapin // Semaine des Hopitaux.— 1980.— Vol. 56, № 7-8.— Р. 393-398.

27. Bourgain R. H., Andries R., Braquet P. Effect of ginkgolide PAF-acether antagonists on arterial thrombosis // Adv. Prostaglandin, Thromboxane, Leukotriene Res.— Vol. 17B.— P. 815-817.

28. Braquet P. Proofs of involvement of PAF-acether in various immune disorders using BN 52021 (ginkgolide B): a powerful PAF-acether antagonist isolated from Ginkgo biloba L.: Review // Adv. Prostaglandin, Thromboxane, Leukotriene Res.— 1986.— Vol. 16.— P. 179-198.

29. Brailowsky S., Montiel T. Motor function in young and aged hemiplegic rats: effects of a Ginkgo biloba extract // Neurobiol. Aging.— 1997.— Vol. 18, № 2.— Р. 219-227.

30. Braquet P., Hosford D. Ethnopharmacology and the development of natural PAF antagonists as therapeutic agents: Review // J. Ethnopharmacol.— 1991.— Vol. 32, № 1-3.— Р. 135-139.

31. Bruel A., Gardette J., Berrou E., Droy-Lefaix M. T., Picard J. Effects of Ginkgo biloba extract on glucose transport and glycogen synthesis of cultured smooth mucsle cells from pis aorta // Pharmacol Res.— 1989.— Vol. 21.— Р. 414-421.

32. Bruno C., Cuppini R., Sartini S., Cecchini T., Ambrogini P., Bombardelli E. Regeneration of motor nerves in bilobalide-treated rats // Planta Med.— 1993.-Vol. 59, №4.— Р. 302-307.

33. Castelli D., Colin L., Camel E., Ries G. Pretreatment of skin with a Ginkgo biloba extract/sodium carboxymethyl-b-1,3-glucan formulation appears to inhibit the elicitation of allergic contact dermatitis in man // Contact Dermatitis.— 1998.— Vol. 38, № 3.— Р. 123-126.

34. Chen X., Salwinski S., Lee T. J. Extracts of Ginkgo biloba and ginsenosides exert cerebral vasorelaxation via a nitric oxide pathway // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.— 1997.— Vol. 24, № 12.— Р. 958-959.35. Chermat R., Brochet D., DeFeudis F. V., Drieu K. Interactions of Ginkgo biloba extract (EGb 761), diazepam and ethyl b-carboline-3-carboxylate on social behavior of the rat // Pharmacol. Biochem. Behavior.— 1997.— Vol. 56, № 2.— Р. 333-339.

35. Clostre F. De l’organisme aux membranes cellulaires: les differents niveaux d’actions pharmacologiques de l’extrait de Ginkgo biloba: Review // Presse Med.— 1986.— Vol15, № 31.— Р. 1529-1538.

36. Cohen A. J., Bartlik B. Ginkgo biloba for antidepressant-induced sexual dysfunction // J. Sex Marital Therapy.— 1998.— Vol. 24, № 2.— Р. 139-143.

37. Delaflotte S., Auguet M., DeFeudis F. V., Baranes J., Clostre F., Drieu K., Braquet P. Endothelium-dependent relaxations of rabbit isolated aorta produced by carbachol and by Ginkgo biloba extract // Biomed. Biochim. Acta.— 1984/-Vol. 43, № 8-9.— Р. S212-S216.

38. Didier A., Droy-Lefaix M. T., Aurousseau C., Cazals Y. Effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761) on cochlear vasculature in the guinea pig: morphometric measurements and laser Doppler flowmetry // Eur. Arch. Oto-Rhino-Laryngol.— 1996.— Vol. 253, № 1-2.— Р. 25-30.

39. Diwok M., Kuklinski B., Ernst B. Superoxiddismutasenaktivitдt von Ginkgo-biloba-Extrakt // Ztschr. Ges. Innere Medizin und Ihre Grenzgebiete.— 1992.— Bd. 47, № 7.— S. 308-311.

40. Doly M., Droy-Lefaix M. T., Bonhomme B., Braquet P. Effet de l’extrait de Ginkgo biloba sur l’electrophysiologie de la retine isolee de rat diabetique // Presse Med.— 1986.— Vol. 15, № 31.— Р. 1480-1483.

41. Droy-Lefaix M. T., Cluzel J., Menerath J. M., Bonhomme B., Doly M. Antioxidant effect of a Ginkgo biloba extract (EGb 761) on the retina // Int. J. Tissue React.— 1995.— Vol. 17, № 3.— Р. 93-100.

42. Duke M. V., Salin M. L. Purification and characterization of an iron-containing superoxide dismutase from a eucaryote, Ginkgo biloba // Arch. Biochem. Biophys.— 1985.— Vol. 243, № 1-Р. 305-314.