+7 (812) 363-06-28
Free joomla themes
| Толокнянка обыкновенная Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng. (Аналитический обзор) |
|
Р. В. Куцик, Б. М. Зузук., А. Т. Недоступ, Т. Пецко Ивано-Франковская государственная медицинская академия Латинское название растения происходит от греческих слов «arctos» — «медведь» и «staphylos» — «виноград», а «uva-ursi» — в переводе с латыни означает «медвежья ягода». Украинское ботаническое название растения, как и русское, имеет общие этнографические корни и происходит от слов «мука», или «толокно», поскольку в древности крестьяне в голодные года толкли из сухих ягод толокнянки муку, из которой выпекали хлеб. Муку из толокнянки добавляли к пшеничному или ржаному тесту, это предавало хлебу приятный фруктовый вкус и запах. Ботаническое описание Толокнянка — небольшой вечнозеленый кустарник семейства вересовых (Ericaceae) высотой от 30 до 50 см. Стебли лежачие, часто стелются на поверхности травянистого грунта, длиной 100-120 см, очень разветвленные, с восходящими цветоносными веточками. Молодые ветви зеленые или зеленовато-бурые, старые — с красно-бурой легко отслаивающейся корой. Листья очередные, кожистые, обратнояйцевидные, тупые, с немного загнутыми книзу и слегка утолщенными цельными краями, сверху темно-зеленые блестящие, с сетью хорошо заметных вдавленных жилок, снизу более светлые, матовые. Продолжительность жизни листа — 2 года, к концу третьего года они полностью отмирают. Цветы белые или бело-розовые, на коротких цветоножках, собраны по 2-10 в поникающие верхушечные кистевидные соцветия. Цветет в мае-июне. Плод — сферическая красная мучнистая пресно-сладкая ягода с 5 косточками. Плоды созревают в июле-августе. Географическое распространение Толокнянка распространена в субальпийской и лесотундровой зонах Средней и Северной Европы, достигая широты 70° на юге. В Южной и Центральной Европе встречается в Альпах, Апеннинах и на Балканах на высоте от 1500 до 2900 м над уровнем моря. Встречается также в субальпийском и лесотундровом поясах в Сибири и в горах Центральной Азии, на Кавказе, на Дальнем Востоке, на севере Соединенных Штатов Америки (на Аляске), в Канаде, в юго-западной Гренландии и на Алеутских островах. В Украине спорадически растет на Полесье, образуя ограниченные заросли-куртины. Очень редко встречается в Карпатах. Растет преимущественно на песчаных грунтах и на торфяниках, в сухих каменистых местностях, в горах, на лесных лужайках, в разреженных освещенных хвойных лесах, на пожарищах и вырубках. Очень часто встречается в растительных группировках с брусникой и самшитом. На Крайнем севере встречает в лишайниковой тундре. Толокнянка светолюбивое растение и слабо конкурирует с другими растениями. При недостаточной влажности грунта рост толокнянки замедляется, листья становятся грубыми и приобретают бурую окраску, после чего листовые побеги отмирают. Характерной особенностью толокнянки является наличие эндотрофной и экзотрофной микоризы, в связи с чем для ее роста необходимо наличие в грунте микоризообразующих грибков. Это следует учитывать при введении толокнянки в культуру. Лекарственное сырье Для потребностей медицины используют листья растения (Folia Uvae-ursi) и побеги (Сormus Uvae-Ursi). Заготовляют листья и побеги длиной до 3 см весной, до начала цветения растения, или в конце года, перед плодоношением. Листья, собранные в другие сроки, при сушке приобретают бурую окраску, что делает сырье нестандартным. Повторную заготовку на том же месте можно проводить через 3 года. При заготовке сырья нельзя выдергивать все растение с корнями, поскольку это приводит к уничтожению зарослей. По рассказам очевидцев в местах, где таким способом заготовляли листья толокнянки в 1942-1945 гг., ее заросли не восстановились до настоящего времени. Собранное сырье быстро сушат в сушилках при 40°С или при обычной температуре. После сушки листья обрывают или обмолачивают, а стебли выбрасывают. Сырье является официнальным в Украине, России и многих зарубежных странах. Основными поставщиками сырья для европейских фармацевтических фирм и предприятий является Россия и Беларусь. Заготовлять толокнянку следует внимательно, поскольку на нее похожа брусника обыкновенная Vaccinium vitis-idaea L. У брусники эллипсовидной — загнутые вниз темно-зеленые сверху и матовые снизу листья, ягоды сочные, многосеменные. Характерным дифференциальным признаком листьев брусники является наличие коричневых точечек на нижней стороне. Учитывая значительную потребность в сырье, необходимого для получения лекарственных средств, в некоторых странах Европы, в частности во Франции, Словакии и Польше, толокнянка широко вводится в культуру. Так, в Словакии в культуру введен высокопроизводительный сорт толокнянки под названием «Аrbuta», который отличается от обыкновенной толокнянки длинными побегами, большим количеством листьев, высоким содержанием арбутина и способностью хорошо размножаться вегетативным способом. Некоторые фармакогносты России считают целесообразным употреблять вместо толокнянки обыкновенной толокнянку кавказскую Arctostaphylos caucasica Lipsch., которая растет в предгорьях и горных местностях Северного Кавказа и Западного Закавказья. Тем не менее отдельные ботаники считают это растение не отдельным видом, а разновидностью толокнянки обыкновенной. Биологически активные вещества Основными действующими веществами толокнянки являются фенольные гликозиды, содержание которых в листьях обычно составляет 8-16%, может достигать 25%: арбутин (арбутозид, или эриколин), метиларбутин, пирозид (6-ацетиларбутин), кофеиларбутин (соединение арбутина с кофейной кислотой). Соотношение между арбутином и метиларбутином разное, независимо от происхождения сырья. Установлено, что осенью содержание арбутина в листьях толокнянки выше, чем весной (Parejo I. и соавт., 2001). Заслуживает внимания тот факт, что в значительных количествах арбутин накапливается в холодоустойчивых растениях. Благодаря своим мембраностабилизирующим свойствам он защищает клеточные мембраны от разрушения под влиянием низких температур, продолжительной дегидратации и других факторов. В наибольшей мере протективное действие арбутина проявляется в отношении мембран, которые не имеют бишаровой структуры (Hincha D. K. и соавт., 1999; Oliver A. E. и соавт., 1998, 2001). Под влиянием фермента арбутазы (фенолгликодазы), содержащейся в листьях толокнянки, арбутин расщепляется на глюкозу и свободный гидрохинон, а метил арбутин — на глюкозу и монометиловый эфир гидрохинона. В листьях растения найдено до 1% свободного гидрохинона. В надземной части толокнянки содержатся дубильные вещества пирогалловой группы (30-35%) — эллаготанины и галлотанины, в частности биологически активный эллаготанин корилагин (Shimizu M. и соавт., 2001), при гидролизе которого образуется глюкоза, эллаговая и галловая кислоты. В листьях толокнянки содержатся органические кислоты (галловая — до 6%, эллаговая, хинная, протокатеховая, яблочная и муравьиная), флавоноиды (кверцетин, изокверцитрин, мирицитрин, гиперозид, мирицитин), а также С-бензилированные дигидрофлаваноны уваретин и изоуваретин, которые позже были названы хаманетином и изохаманетином (Башмурин А. Ф., 1951). В листьях и корнях толокнянки содержатся также тритерпеновые соединения. В листьях растения найдена урсоловая кислота (0,4-0,8%) и уваол. Из корней толокнянки выделен уваол, урсоловая кислота, ?- и ?-амирин, олеаноловая и бетулиновая кислоты, лупеол, а также стероиды — ?-ситостерол и стигмастерол (Jahoda L. и соавт., 1988). Чешскими учеными разработана технология культивирования клеток мезофила листа толокнянки. При этом установлено, что в такой культуре арбутин и другие фенологликозиды не накапливаются. Основными биологически активными веществами, которые образуются при культивировании клеток толокнянки, являются тритерпеновые соединения — производные олеаноловой кислоты. В листьях толокнянки найдены иридоидные глюкозиды монотропеин и асперулозид (Swаtek L. и Komorowski T., 1972; Jahodа’r L. и соавт., 1978), а в корнях — унедозид (Jahodа’r L., 1987). Агликоны иридоидных глюкозидов толокнянки являются нестабильными, особенно в кислой среде. Из них образуются полимерные соединения, обусловливающие потемнение листьев растения при сушке. Установлено, что содержание иридоидных глюкозидов зависит от фазы онтогенеза растений и их органов. Они накапливаются в максимальном количестве в молодых тканях во время их интенсивного роста. Кроме того, в листьях толокнянки содержится воск, смола, эфирное масло (0,01%), аскорбиновая кислота (до 629 мг%), большое количество йода (2,1-2,7 мг/кг). Как представитель семейства вересовых, толокнянка обладает способностью накапливать марганец — до 2 мг% в перерасчете на абсолютно сухое вещество (Л. Д. Мусаева, 1965). Он принимает непосредственное участие в биосинтезе биологически активных соединений растения, в частности арбутина. Толокнянка может накапливать также цинк и медь. История применения в медицине Толокнянка является древним лекарственным растением северных народов Европы. Еще в XII в. она входила в древнеанглийскую лечебную книгу «Meddygon Myddfai». В средневековой армянской медицине ее использовали как вяжущее средство при поносах и кровохарканье. Однако в средневековых европейских травниках сведения о применении толокнянки не найдены, поскольку ее применяли преимущественно народы Северной Европы. В народной медицине Севера России и Сибири толокнянку применяли при заболеваниях мочевого пузыря, мочевыводящих путей и при мочекаменной болезни. Толокнянка является одним из древнейших средств лечения венерических заболеваний в средние века в Росси. Рецептуру приготовления лекарства от гонореи и сифилиса древнероссийские знахари сохраняли в секрете в монастырях и передавали только ближайшим родственникам или потомкам. В некоторых местностях Урала и Сибири такие рецепты сохраняются до настоящего времени. В литовской народной медицине листья толокнянки употребляли при хронических поносах, нервных болезнях и гипертензии. В Литве молодые листья толокнянки считают тонизирующим и кровоочистительным средством, хорошо развитые листья используют как противовоспалительное и противоревматическое средство, а цветущие побеги — при болезнях сердца, пузырчатке, конъюнктивитах и блефаритах. Плоды толокнянки применяют при гастритах и диарее, особенно у детей. Первые сообщения о применении листьев толокнянки в научно-практической медицине появились во французских медицинских журналах в 20-х годах ХХ в. Широко пропагандировал употреблять толокнянку в качестве эффективного диуретического и противовоспалительного средства при болезнях почек, мочевого пузыря и простатитах известный французский фитотерапевт Леклерк. Тем не менее в последнее время в связи с синтезом новых высокоэффективных диуретиков и уроантисептиков листья толокнянки используются не так часто. Народная медицина некоторых зарубежных стран рекомендует толокнянку, кроме того, при сахарном диабете, малярии, туберкулезе легких, злокачественных опухолях, почечных и маточных кровотечениях, нарушениях пищеварения, колитах, диарее и атонии кишечника. Отвары толокнянки применяют для лечения гнойных ран при вагинитах, гонорее, диатезе и как средство для сокращения миометрия. В тибетской медицине листья толокнянки используют при базедовой болезни, изжоге, гастритах. Известный украинский фитотерапевт В. Носаль рекомендует употреблять листья толокнянки при ночном недержании мочи у детей. Фармакологические свойства Галеновые препараты толокнянки обладают противовоспалительными, антимикробными и мочегонными свойствами. Сотрудниками Ленинградского (теперь Санкт-Петербургского) химико-фармацевтического института разработана технология получения жидкого концентрата из листьев толокнянки с содержанием арбутина 14-15% (для экстракции использовали 20% водно-спиртовую смесь). В опытах на крысах в условиях водной нагрузки установлено, что полученный жидкий концентрат при пероральном введении в дозе 100 мг/кг (что соответствует 10 мл 10% отвара на 1 кг массы животных) на 37% увеличивает диурез, не уступая по активности отвару толокнянки, изготовленному в соответствие с фармакопейными требованиями (Зайц К. А. и соавт., 1974). Мочегонные и уроантисептические свойства растения связаны в первую очередь с фенольными гликозидами арбутином и метиларбутином, а также с гидрохиноном и его метиловым эфиром. Последние обладают противомикробным и местнораздражающим действием. Расщепление арбутина с образованием свободного гидрохинона происходит под влиянием ферментов кишечной микрофлоры, в частности кишечной палочки. В опытах in vitro продемонстрировано, что после инкубации с суспензией E. coli концентрация свободного гидрохинона в экстракте листа толокнянки возрастает в 2,3 раза (Paper D. H. etc., 1993; Siegers C. etc., 2003). После всасывания в кишечнике гидрохинон очевидно испытает метаболическую трансформацию в печени, где превращается в конъюгаты с глюкуроновой и серной кислотами. Глюкуронид и сульфат гидрохинона интенсивно выводятся из организма с мочой, что подтверждено в опытах на добровольцах после применения препаратов толокнянки (Glockl I. и соавт., 2002; Schindler G. и соавт., 2002). Эти конъюгаты гидрохинона являются предшественниками фармакологически активного гидрохинона, который образуется при щелочном рН мочи (8,0). Предполагают, что расщепление глюкуронатных и сульфатных эфиров гидрохинона в моче может происходить также под влиянием ферментов паразитирующей в мочевыводящих путях микрофлоры (Siegers C. etc., 2003). Концентрация гидрохинона в моче после применения препаратов толокнянки достигает 1,7%, и моча при этом окрашивается в зеленый или темно-зеленый цвет. Раздражая эпителий почечных канальцев, гидрохинон обусловливает слабый диуретический эффект. Салуретическое действие проявляются также фловоноиды толокнянки. Они усиливают диурез, что приводит к интенсивному выведению из организма ионов натрия и хлора. В опытах in vitro водно-спиртовые и этилацетатные экстракты листа толокнянки угнетают рост золотистого стафилококка Staphylococcus aureus, энтерококка Enterococcus faecalis, сенной палочки Bacillus subtilis, энтеробактерий (Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Salmonella typhimurium, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens) и синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa (Leslie G. B., 1978). Тем не менее 95% этанольный и хлороформный экстракты растения противомикробными свойствами не обладают (Rios J. L. etc., 1987; Gottshall R. Y. etc., 1949). Водный экстракт листа толокнянки угнетает также рост кариогенного Streptococcus mutans OMZ176 (Namba T. etc., 1981). Кроме того, он проявляет противовирусную активность — в концентрации 10% угнетает репродукцию вирусов простого герпеса типа 2, гриппа А2 (штамм Mannheim 57) и оспенной вакцины в культуре клеток (May G. и Willuhn G., 1978). Арбутин и продукт его гидролиза гидрохинон обладают противомикробными свойствами. Они угнетают рост распространенных возбудителей урологических инфекций — микоплазм Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis (Robertson J. A. и Howard L. A., 1987). Арбутин угнетал рост трех из восьми протестированных штаммов синегнойной палочки Ps. aeruginosa (МIС 128 мкг/мл) (Ng T. B., 1996), а также продукцию листериолизина О — ключевого фактора вирулентности Listeria monocytogenes за счет репрессии транскрипции соответствующего гена (Park S. F., 1994). Установлено, что в концентрациях, которые достигаются в моче при применении препаратов толокнянки, арбутин слабо влияет на кишечную палочку E. coli, но к нему высокочувствительны стрептококки. При сравнительном анализе противомикробной активности очищенного арбутина и водного экстракта листа толокнянки установлено, что ряд микроорганизмов проявляет большую чувствительность к комплексу биологически активных соединений толокнянки. Гидрохинон активен в отношении Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, Proteus sp., в том числе относительно их резистентных к антибиотикам штаммов. Он характеризуется также слабым антибактериальным действием в отношении микобактерий туберкулеза. Глюкуронид арбутина противомикробной активности не проявляет. Образцы щелочной мочи здоровых волонтеров, собранные через 3 часа после перорального введения арбутина в дозе 0,8-1,0 г (или отвара листа толокнянки, содержащего эквивалентное количество арбутина), проявляли выраженную противомикробную активность в отношении возбудителей инфекций мочевыводящих путей (Frohne D., 1970; Kedzia. B. etc., 1975). Чувствительными к ней оказались все 74 протестированных штаммов бактерий — Staphylococcus aureus, E. coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Citrobacter freundii, Klebsiella sp., Enterobscter sp., Pseudomonas aeruginosa. При этом угнетение роста золотистого стафилококка мочой с физиологическим рН 5,5-6,2 наблюдалось в разведениях 1:41:6 и длилось в течение 6 часов. Применение арбутина одновременно с диурамидом (средством для подщелачивания мочи до рН 7,8-8,2) значительно усиливало противомикробную активность мочи — она проявлялась максимально в разведениях 1:8-1:16 и сохранялась до 12 часов. После 18-часовой инкубации в подщелоченной моче, которая содержала продукты метаболизма арбутина, наблюдалась полная гибель E. coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и 1000-кратное уменьшение количества жизнеспособных клеток Staphylococcus aureus (Kedzia. B. etc., 1975). Противомикробными и противовоспалительными свойствами обладают также дубильные вещества толокнянки. В основе противомикробного эффекта дубильных веществ толокнянки лежит их способность образовывать комплексные соединения с микробными белками. В эксперименте изучены антибактериальные свойства галловой кислоты, выделенной из листов толокнянки. Ее активность также зависит от рН среды: при рН 8,0, и особенно при рН 9,0, она значительно выше, чем при рН 7,2. Галловая кислота угнетает рост Staphylococcus aureus (МIС 20-71,3 мкг/мл), Corynebacterium dyphtheriae (MIC 20-100 мкг/мл), Bacillus subtilis (МIС 71,3 мкг/мл) Мусobacterium tuberculosis (100 мкг/мл) и дрожжеподобных грибов Candida albicans. Среди грамотрицательных бактерий, особенно чувствительных к галловой кислоте,— протей Proteus vulgaris (один из наиболее распространенных возбудителей урологических инфекций), она активна также в отношении кишечной палочки E. coli. На грибы, за исключением мукора, она не влияет. Важно, что галловая кислота усиливает антибактериальную активность антибиотиков (пенициллина, левомицетина, стрептомицина, биомицина, грамицидина). Но в присутствии крови антибиотическая активность галловой кислоты быстро и резко падает. Антибиотические свойства проявляет также метиловый эфир галловой кислоты (метилгалат). Для него характерна и туберкулостатическая активность. Но метилгаллат менее активен, чем галловая кислота. Метиловый эфир галловой кислоты проявляет также противовирусные свойства, в частности он угнетает репродукцию вируса гриппа. Недавно японскими учеными M. Shimizu и соавт. (2001) было установлено, что экстракт толокнянки в значительной степени усиливает чувствительность метициллин-резистентных St. aureus (МРСА) к ?-лактамным антибиотикам. Активный компонент экстракта был выделен методом колоночной хроматографии и гель-электрофореза. С помощью протонного ЯМР-спектрального анализа установлена структура этого активного компонента, и он идентифицирован с полифенолом корилагином. При гидролизе корилагина образуется глюкоза, эллаговая и галловая кислоты, Корилагин обладает очень слабой противомикробной активностью в отношении МРСА (МIС 128 мкг/мл). Тем не менее в значительно меньших концентрациях (16 мкг/мл) он заметно уменьшает МIС оксациллина (в 256-1024 раза) и других -лактамных антибиотиков (бензилпенициллина — в 66-133 раз, имипенема — в 266-2133, цефметазола — в 128-2133 раза) относительно штаммов МРСА. На степень резистентности этих микроорганизмов к антибиотикам других групп (эритромицина, тетрациклина, стрептомицина, фосфомицина, ванкомицина, офлоксацина) корилагин существенным образом не влияет. Под влиянием корилагина не наблюдается уменьшение МIС ?-лактамных антибиотиков относительно метициллин-чувствительного St. aureus 209P. Изучение динамики роста культуры МРСА показало, что в присутствии оксациллина (5 мкг/мл) и корилагина (16 мкг/мл) наблюдается выраженный бактерицидный эффект, поскольку количество жизнеспособных бактериальных клеток прогрессивно уменьшается. Результаты дальнейших исследований были направлены на изучение механизма действия корилагина. Они указывают на то, что корилагин угнетает функциональную активность РВР2’. Кроме того, установлено, что корилагин снижает МIС ?-лактамных антибиотиков относительно как продуцирующих ?-лактамазу, так и относительно ?-лактамаза-отрицательных штаммов МРСА. Это может свидетельствовать о способности корилагина также угнетать активность ?-лактамазы. Исследование корилагина, выделенного из других растительных источников, доказывает его противогрибковую (Latte K. P. и Kolodziej H., 2000), противовирусную (Liu K. C. и соавт., 1999; Xu H. X. и соавт., 2000) и антигипертензивную (Cheng J. T. и соавт., 1995) активность. В опытах на мышах и крысах подтверждено, что водный и метанольный экстракты листьев толокнянки угнетают развитие воспаления, опосредствованного иммунологическими механизмами. Они уменьшают отек при введении каррагенина, а также при пикрилхлоридном дерматите и при развитии реакции гиперчувствительности замедленного типа на эритроциты барана (иммунопатологические реакции IV типа) (Kubo M., 1990, Matsuda H. и соавт., 1992). Установлено, что такое действие экстрактов толокнянки обусловлено присутствием в них арбутина (Matsuda H. и соавт., 1990, 1991). Эти препараты проявляют выраженное лечебное действие, но при профилактическом введении на интенсивность воспаления не влияют. Кроме того, арбутин потенцирует противовоспалительное действие преднизолона и индометацина, одновременно уменьшая их побочные эффекты (противодействует вызванному ими снижению массы тимуса и селезенки). В этом отношении безоговорочный интерес представляют данные, что арбутин угнетает активность фосфолипазы А2 благодаря структурной схожести с ее известными ингибиторами (Oliver A. E. и соавт., 1996). Ведь за счет антифосфолипазной активности арбутин может угнетать высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран и таким образом противодействовать образованию липидных медиаторов воспаления — простагландинов и лейкотриенов. Особенно выраженный антифосфолипазный эффект арбутина наблюдается при обезвоживании. Экспериментально доказано, что фенольный остаток арбутина встраивается в липидный бислой биомембран, улучшая таким образом их проницаемость при высушивании (Oliver A. E. и соавт., 1998). Таким образом, благодаря мембраностабилизирующему действию, арбутин может защищать растительные клетки в условиях обезвоживания. Кроме того, с арбутином связаны антиоксидантные свойства толокнянки. Экстракт толокнянки угнетает хемилюминесценцию в системе глицин—триптофан (Большакова И. В. и соавт., 1998). Арбутин тормозит перекисное окисление линолевой кислоты и обладает способностью нейтрализовывать свободные радикалы в бесклеточных системах in vitro (Hisatomi E. и соавт., 2000). В опытах in vivo на белых крысах отвары толокнянки проявляют антигипоксическое действие: под их влиянием увеличивался процент выживания животных в условиях гипоксии. Это действие связывают с содержанием в них гидрохинона, который относится к веществам с лабильным водородом и повышает активность окислительно-восстановительных реакций. Он обладает способностью блокировать О-метилтрансферазу, что способствует увеличению периода действия адреналина. В эксперименте гидрохинон влияет на метаболические процессы, поглощение кислорода тканями, содержание в крови глюкозы, калия, глутатиона, корригирует диабетический кетоацидоз, проявляет гипертензивный эффект в экспериментальных шоковых ситуациях. Установлено, что арбутин угнетает активность тирозиназы и синтез меланина в клетках В16 меланомы мышей (Akiu S. и соавт., 1991; Nishimura T., 1995). В максимальной нецитотоксической концентрации (50 мкМ) синтез арбутина уменьшался до 39%. Установлено, что в данной системе гидролиза арбутина с образованием гидрохинона не происходит. При культивировании нормальных меланоцитов человека в присутствии нецитотоксических концентраций арбутина (100 мкг/мл) на протяжении 5 дней синтез меланина уменьшался на 20%. Арбутин не влиял на активность допахром-таутомеразы, но угнетал активность тирозиназы (IC50 0,1 мкМ). Результаты исследования методом вестерн-блотинга продемонстрировали, что угнетение активности тирозиназы происходит на посттрансляционном уровне, поскольку не установлено влияние арбутина на синтез иРНК, белковых молекул и молекулярную массу тирозиназ TRP-1 и TRP-2 в клетках (Maeda K. и Fukuda M., 1996; Chakraborty A. K. и соавт., 1998). На основе изучения кинетики доказано, что арбутин выступает в роли конкурентного ингибитора тирозиназы, и его действие является обратимым. Арбутин конкурирует с L-тирозином в процессе связывания последнего с активным центром фермента (Maeda K. и Fukuda M., 1996). Имеются данные, что 50% этанольные экстракты разных видов толокнянки (Arctostaphylos uva-ursi, а также Arctostaphylos patula и Arctostaphylos viscida) угнетают синтез меланина также путем аутоокисления допахрома, проявляют супероксиддисмутазоподобную активность и способны поглощать ультрафиолет В (Matsuda H. и соавт., 1996). В исследовании на добровольцах установлено, что арбутин на 43,5% уменьшал развитие пигментации кожи при ультрафиолетовом облучении (Choi S. и соавт., 2002). В связи с этим предлагается использовать лист толокнянки для отбеливания кожи в косметологии. Имеются данные о противокашлевых свойствах арбутина. В эксперименте на кошках при внутрибрюшинном и пероральном введении в дозе 50-100 мг/кг он угнетал кашель, вызванный нейлоновыми волокнами (Strapkova A. и соавт., 1991). В опытах на кроликах он снижает уровень глюкозы в крови. Тест на ферментацию арбутина с образованием кислоты является важным биохимическим признаком, который используется в микробиологической практике при идентификации бактерий и грибов. В частности, он является ключевым в дифференциации Streptococcus mutans и Streptococcus sobrinus (Beighton D. и соавт., 1991). Дубильные вещества, содержащиеся в отваре толокнянки, оказывают вяжущее действие на слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта. Галловая кислота проявляет Р-витаминную активность. Содержащаяся в листьях толокнянки эллаговая кислота тормозит развитие спонтанных опухолей у мышей. Бензилированные дигидрофлаваноны уваретин (хаманетин) и изоуваретин (изохаманетин) из надземной части растения проявляют цитотоксическую активностью в отношении опухолевых клеток (Башмурин А. Ф., 1951). В гомеопатических концентрациях экстракт толокнянки стимулирует хемилюминесценцию полиморфно-ядерных лейкоцитов, более активен, чем зимозан (Crocnan D. O. и соавт., 2000). Выявлены желчегонные и мембраностабилизирующие свойства экстракта листьев толокнянки (Ажунова Т.А и соавт., 1987, 1988). Через 1 час после интрадуоденального введения крысам экстракта листьев толокнянки наблюдалось усиление секреции желчи на 38%, продолжительность холеретической реакции составляла 4-5 часов. На фоне введения экстракта в желчь животных увеличивалась концентрация желчных кислот, холестерина и билирубина. Средства из толокнянки повышают также дезинтоксикационную функцию печени. Пероральное введение животным с экспериментальным тетрахлорметановым гепатитом сухого экстракта толокнянки (0,5 г/кг в течение 10 дней) сопровождалось нормализацией интенсивности желчевыделения, улучшением функциональных показателей состояния печени (экскреция желчных кислот, холестерина и билирубина), повышением содержания в микросомах гепатоцитов цитохрома Р-450 — ключевого фермента дезинтоксикации организма. На фоне проведенного лечения нормализация функции печени наступала уже на 7-й день эксперимента, в то время как у животных контрольной группы — только на 14-й день. Одновременно наблюдалось уменьшение скорости инактивации восстановленного цитохрома Р-450 и сокращение продолжительности гексеналового сна, что свидетельствует об улучшении функционального состояния монооксигеназной системы печени. Ведь экстракт толокнянки улучшает процессы биотрансформации химических соединений, что обусловливает его лечебно-профилактическую эффективность при патологии печени. Описанный гепатопротективный эффект связывают прежде всего с содержанием в экстракте флавоноидов и других фенольных соединений, которые обладают мембраностабилизирующими свойствами и проявляют индуцированное влияние на монооксигеназную систему ферментов печени при ее повреждении. Токсикология и побочное действие Препараты толокнянки малотоксичны. В опытах на мышах установлено, что жидкий концентрат толокнянки при пероральном применении в дозах 1 и 2 г/кг (из расчета на сухое сырье) в течение 10 дней не приводит к гибели и не вызывает изменений в поведении животных (Зайц К. А. и соавт., 1974). Экспериментальные исследования in vitro (в тестах образования микроядер в лимфоцитах человека и на Salmonella typhimurium TA98 и TA100) и in vivo на мышах подтверждают отсутствие в экстракте толокнянки мутагенных и канцерогенных свойств (Morimoto I. etc., 1982; Yamamoto H. etc., 1982; Joksic G. etc., 2003). Арбутин при подкожном введении в дозе до 100 мг/кг не влияет на репродуктивную функцию самцов и самок мышей и на развитие потомства. Фетотоксический эффект наблюдался только в дозе 400 мг/кг массы тела (Itabashi M. etc., 1988). Клиническое применение Антимикробные, мочегонные и противовоспалительные свойства толокнянки обусловливают ее применение при воспалительных процессах в мочевыделительных путях и почечной недостаточности с нарушением водного и минерального обмена. Настои и отвары толокнянки применяют при заболеваниях мочевого пузыря, мочевыделительных путей, уретры и при почечнокаменной болезни. В процессе лечения мочевыделительные пути очищаются от бактериальной флоры и продуктов воспаления, нормализуется общий анализ мочи, исчезают явления дизурии (Vogel A., 1979). Применять лист толокнянки как антисептик для лечения хронического цистита и пиелита можно только при щелочной реакции мочи, поскольку в кислой среде гидролизного расщепления арбутина и метиларбутина не происходит. Поэтому перед употреблением препаратов толокнянки рекомендуется определить рН мочи, и в случае кислой реакции на стакан настоя толокнянки нужно употреблять 1 чайную ложку бикарбоната натрия. Есть сообщения об успешном лечении препаратами листа толокнянки поносов и гематурии. Наружно настой листа толокнянки используют для заживления язв и гнойных ран. В косметологии экстракт листа толокнянки и арбутин являются эффективными средствами для местного лечения гиперпигментации кожи (Scarpa A. и Guerci A., 1987). Экстракт листа толокнянки (вместе с экстрактами исландского мха, травы тысячелистника, корней одуванчика, плодов можжевельника, корневищ лапчатки, травы хвоща полевого, травы белокопытника и коры вербы) входит в состав средства от бронхиальной астмы, кашля и ринита, запатентованного в Финляндии. Отвары надземной части толокнянки применяют для дубления и окраски мягких кож, меха, шерстяной пряжи. Из листьев толокнянки можно получать гидрохинон. Плоды толокнянки иногда добавляют в муку при выпекании хлеба. Литература Ажунова Т. А., Самбуева З. Г., Николаев С. М., Матханов Э. И. Влияние экстракта Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng. на содержание и скорость инактивации цитохрома Р-450 // Растит. ресурсы.— 1987.— Т. 23, № 2.— С. 259-26. Ажунова Т. А., Самбуева З. Г., Николев С. М., Маханов Э. И., Нагаслаева Л. А. Желчегонное действие экстракта толокнянки обыкновенной (Arctostaphylos uva-ursi L.) // Фармация.— 1988.— № 2.— С.41-43. Башмурин А. Ф. Фармакологическое исследование галеновых и новогаленовых препаратов толокнянки: Автореф. Дисс. … канд. вет. наук., 1951. Зайц К. А., Зозуля Р. Н., Зайцева Л. А. О жидком концентрате толокнянки обыкновенной // Фармация.— 1974.— № 3.— С. 40-42. Китанов Г. М., Генова Е. М., Руменин В. М. Содержание арбутина в Arctostaphylos uva-ursi (L.) Spreng. из разных районов Народной Республики Болгарии // Растит. ресурсы.— 1986.— Вып. 3.— С. 425-431. Мусаева Л. Д. О содержании марганца и некоторых других минеральных веществ в растениях из порядка Ericales верескоцветных, применяемых в медицине // Вопросы фармакогнозии.— Л.,1965.— С. 141-157. Шимкунайте Е. П. Биологические основы рационального использования толокнянки // Растительные ресурсы Сибири, Урала и Дальнего Востока.— Новосибирск: Наука,1965.— С. 47-49. Пат. Фінляндії 60645. МКИ А 61 К 35/78, Заявл. 29.04.1980, опубл. 10.03.198. Akiu S., Suzuki Y., Asahara T., Fujinuma Y., Fukuda M. Inhibitory effect of arbutin on melanogenesis--biochemical study using cultured B16 melanoma cells // Nippon Hifuka Gakkai Zasshi.— 1991.— Vol. 101, 6.— Р. 609-613. Beighton D., Russell R. R., Whiley R. A. A simple biochemical scheme for the differentiation of Streptococcus mutans and Streptococcus sobrinus // Caries Res.— 1991.— Vol. 25, 3.— Р. 174-178. Chakraborty A. K., Funasaka Y., Komoto M., Ichihashi M. Effect of arbutin on melanogenic proteins in human melanocytes // Pigment Cell. Res.— 1998.— Vol. 11, 4.— Р. 206-212. Choi S., Lee S. K., Kim J. E., Chung M. H. Aloesin inhibits hyperpigmentation induced by UV radiation // Clin. Exp. Dermatol.— 2002.— Vol. 27, 6.— Р. 513-515. Crocnan D. O., Greabu M., Olinescu R. Stimulatory effect of some plant extracts used in homeopathy on the phagocytosis induced chemiluminescence of polymorphonuclear leukocytes // Rocz. Akad. Med. Bialymst.— 2000.— Vol. 45.— Р. 246-254. Frohne D. Untersuchungen zur Frage der harndesinfizierenden Wirkungen von Barentraubenblatt-Extrakten // Planta Med.— 1970.— Vol. 18.— P. 23-25. Glockl I., Blaschke G., Vei M. Validated methods for direct determination of hydroquinone glucuronide and sulfate in human urine after oral intake of bearberry leaf extract by capillary zone electrophoresis // J. Chromatogr.: B. Biomed. Sci. Appl.— 2001.— Vol. 761, 2.— Р. 261-266. Hincha D. K., Oliver A. E., Crowe J. H. Lipid composition determines the effects of arbutin on the stability of membranes // Biophys. J.— 1999.— Vol. 77, 4.— Р. 2024-2034. Hisatomi E., Matsui M., Kubota K., Kobayashi A. Antioxidative activity in the pericarp and seed of Japanese pepper (Xanthoxylum piperitum DC) // J. Agric. Food. Chem.— 2000.— Vol. 48, № 10.— Р. 4924-4928. Holopainen M. etc., Antimicrobial activity of some Finnish ericaceous plants // Acta Pharm. Fennica.— 1988.— Vol.97.— P.197-202. Itabashi M. etc. Reproduction studt in rats by subcutaneous administration // Iyakuhin Kenkyu.— 1988.— Vol.19.— P.282-297. Jahod?r L.V?zkum medvedice l?civ? // Nase l?civ? rostliny.— 1987.— № 2.— S. 45-46. Jahod?r L., Grygarov? V., Bud?sinsk? M. Triterpenoids of Arctostaphylos uva-ursi roots // Pharmazie.— 1988.— Vol.43, 6.— P.442-443. Jahod?r L., Jilek P., Paktova M., Dvorakova V. Antimicrobialni pusobeni arbutinu a extraktu z listu medv?dice l?cive in vitro // Cesk. Farm.— 1985.— Vol.34, 5.— P. 174-178. Jahod?r L., Leifertov? I., Lis? M. Elimination of arbutin from the organism // Pharmazie.— 1983.— Vol. 38, 11.— Р. 780-781. Jahod?r L., Leifertov? I., Lis? M. Investigation of iridoid substances in Arctostaphylos uva-ursi // Pharmazie.— 1978.— Bd. 33, 8.— Р. 536-537. |